Ximelagatrán

Ximelagatrán ( Exanta o Exarta , H 376/95) es un anticoagulante que se ha investigado ampliamente como sustituto de la warfarina ^{[ 1 ]} , con el fin de superar los problemas dietéticos , las interacciones farmacológicas y la monitorización asociados a la terapia con warfarina. En 2006, su fabricante, AstraZeneca, anunció que retiraría las solicitudes de autorización de comercialización pendientes tras informes de hepatotoxicidad (daño hepático) durante los ensayos clínicos, y que interrumpiría su distribución en los países donde el fármaco había sido aprobado (Alemania, Portugal, Suecia, Finlandia, Noruega, Islandia, Austria, Dinamarca, Francia, Suiza, Argentina y Brasil). ^{[ 2 ]}

Ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina , ^{[ 3 ]} fue el primer miembro de esta clase que se puede tomar por vía oral. Actúa únicamente inhibiendo la acción de la trombina . Se toma por vía oral dos veces al día y se absorbe rápidamente en el intestino delgado . Ximelagatrán es un profármaco que se convierte in vivo en el agente activo melagatrán. Esta conversión tiene lugar en el hígado y muchos otros tejidos mediante hidrólisis y deshidroxilación (sustitución de los grupos etilo e hidroxilo por hidrógeno ).

Se esperaba que el ximelagatrán reemplazara a la warfarina y, en ocasiones, a la aspirina y la heparina en muchos contextos terapéuticos, incluyendo la trombosis venosa profunda , la prevención de la tromboembolia venosa secundaria y las complicaciones de la fibrilación auricular , como el accidente cerebrovascular. La eficacia del ximelagatrán para estas indicaciones había sido ampliamente documentada, ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} excepto para la fibrilación auricular no valvular.

Según los primeros informes del fabricante, una ventaja era que podía administrarse por vía oral sin necesidad de monitorizar sus propiedades anticoagulantes. Esto la diferenciaba de la warfarina y la heparina , que requieren la monitorización del índice internacional normalizado (INR) y del tiempo de tromboplastina parcial (TTP), respectivamente. Una desventaja que se reconoció pronto fue la ausencia de un antídoto en caso de hemorragia aguda, mientras que la warfarina puede ser antagonizada por concentrado de complejo de protrombina y/o vitamina K , y la heparina por sulfato de protamina .

En general, la ximelagatrán fue bien tolerada en las poblaciones de ensayo, pero una pequeña proporción (5-6%) desarrolló niveles elevados de enzimas hepáticas , lo que llevó a la FDA a rechazar una solicitud inicial de aprobación en 2004. El desarrollo posterior se interrumpió en 2006 tras informes de hepatotoxicidad. Un análisis posterior de los datos del estudio clínico de fase 2 mediante modelado de valores extremos mostró que los niveles elevados de enzimas hepáticas observados en los estudios clínicos de fase 3 podrían haberse predicho; de haberse sabido esto en ese momento, podría haber influido en las decisiones sobre el desarrollo futuro del compuesto. ^{[ 7 ]}

Una sustancia químicamente diferente pero farmacológicamente similar, AZD-0837 , fue desarrollada por AstraZeneca para indicaciones similares. ^{[ 2 ]} Es un profármaco de un inhibidor potente, competitivo y reversible de la trombina libre y unida a la fibrina llamado ARH0637 . ^{[ 8 ]} El desarrollo de AZD-0837 se ha interrumpido. Debido a una limitación identificada en la estabilidad a largo plazo del producto farmacéutico de liberación prolongada AZD-0837, un estudio de seguimiento de ASSURE sobre la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, se cerró prematuramente en 2010 después de 2 años. También hubo una mortalidad numéricamente mayor en comparación con la warfarina. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} En un ensayo de fase 2 para FA la concentración media de creatinina sérica aumentó en aproximadamente un 10% con respecto al valor basal en pacientes tratados con AZD-0837, que volvió al valor basal después de la interrupción de la terapia. ^{[ 12 ]}

• Ximelagatran . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 11 de abril de 2022.