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XIST

Xist (transcrito específico de inactivación del cromosoma X) es un ARN no codificante transcrito del cromosoma X de los mamíferos placentarios que actúa como un efector principa...

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Xist (transcrito específico de inactivación del cromosoma X) es un ARN no codificante transcrito del cromosoma X de los mamíferos placentarios que actúa como un efector principal del proceso de inactivación del cromosoma X. [ 5 ] Es un componente del Xic – centro de inactivación del cromosoma X [ 6 ] – junto con otros dos genes de ARN ( Jpx y Ftx ) y dos genes de proteínas ( Tsx y Cnbp2 ). [ 7 ]

El ARN Xist, un transcrito grande (17 kb en humanos) [ 8 ] , se expresa en el cromosoma inactivo y no en el activo. Se procesa de forma similar a los ARNm , mediante empalme y poliadenilación . Sin embargo, permanece sin traducir . Se ha sugerido que este gen de ARN evolucionó, al menos parcialmente, a partir de un gen codificante de proteínas que se convirtió en un pseudogén . [ 9 ] El cromosoma X inactivo está recubierto por este transcrito, que es esencial para la inactivación. [ 10 ] Los cromosomas X que carecen de Xist no se inactivarán, mientras que la duplicación del gen Xist en otro cromosoma causa la inactivación de ese cromosoma. [ 11 ]

El gen Xist humano fue descubierto por Andrea Ballabio a través de un cribado de una biblioteca de ADNc y luego caracterizado en colaboración con Carolyn J. Brown y Hunt Willard . [ 12 ] [ 13 ]

Función

La inactivación del cromosoma X es un proceso de desarrollo temprano en las hembras de mamíferos que silencia transcripcionalmente uno de los cromosomas X , lo que proporciona equivalencia de dosis entre machos y hembras (véase compensación de dosis ). Este proceso está regulado por varios factores, incluida una región del cromosoma X llamada centro de inactivación del cromosoma X (CIC). El gen XIST se expresa exclusivamente a partir del CIC del cromosoma X inactivo. El transcrito se procesa mediante empalme alternativo , pero aparentemente no codifica una proteína . El transcrito permanece en el núcleo , donde recubre el cromosoma X inactivo. Se han identificado variantes de transcripción procesadas mediante empalme alternativo, pero no se han determinado sus secuencias completas. [ 5 ]

El papel funcional del transcrito Xist se demostró de forma definitiva en células ES de ratón hembra mediante una novedosa tecnología antisentido, denominada mapeo de interferencia de ácido nucleico peptídico (PNA). En los experimentos descritos, un único PNA antisentido de 19 pb que penetra en la célula y que se dirige contra una región específica del ARN Xist impidió la formación del Xi e inhibió el silenciamiento cis de los genes ligados al cromosoma X. La asociación del Xi con la macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA. [ 14 ] El proceso de inactivación del cromosoma X ocurre en ratones incluso en ausencia de este gen mediante regulación epigenética , pero Xist es necesario para estabilizar este silenciamiento. [ 15 ]

Además de expresarse en casi todas las mujeres, XIST se expresa en contextos de desarrollo específicos en los hombres, incluyendo embriones humanos preimplantacionales, células germinales primordiales, tumores de células germinales testiculares y un subconjunto de cánceres masculinos de diversos linajes. [ 16 ] Podría estar involucrado en la compensación de dosis de cromosomas X supernumerarios en los dos últimos casos.

Ubicación del gen

El gen del ARN Xist humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X. El gen del ARN Xist contiene repeticiones conservadas en su estructura. Su producto génico se localiza principalmente en el núcleo. [ 8 ] El gen del ARN Xist presenta una región A conservada, que contiene 8 repeticiones separadas por espaciadores ricos en U. La región A parece codificar dos estructuras de ARN de tallo-bucle largas que incluyen cuatro repeticiones cada una. [ 17 ] Se ha identificado un ortólogo del gen del ARN Xist en humanos en ratones. [ 18 ] [ 19 ] Este ortólogo codifica un transcrito de Xist de 15 kb que también se localiza en el núcleo. Sin embargo, el ortólogo no presenta repeticiones conservadas. [ 20 ] El gen del ARN Xist se encuentra dentro del Centro de Inactivación Xist (XIC), que desempeña un papel importante en la inactivación del cromosoma X. [ 21 ]

Organización de la transcripción

Una región

Modelo estructural de la región de repetición A (repA) de Xist basado en el sondeo de estructura bioquímica in vivo y el análisis de secuencia comparativa. Las repeticiones 1 a 8 (1/2) están numeradas y recuadradas; se muestran en rojo en el diagrama de repA en el panel superior izquierdo. Los nucleótidos reactivos están coloreados en rojo, donde los círculos abiertos y cerrados son de reactividad media y fuerte, respectivamente (la reactividad sugiere que un nucleótido no está apareado o tiene una estructura laxa). Las mutaciones consistentes y compensatorias (mutaciones puntuales simples y dobles que preservan el apareamiento) están anotadas en azul y púrpura, respectivamente. Los pares de bases que están 100% conservados en roedores están en negrita y negro, mientras que los conservados en roedores y mamíferos están en verde. Los datos y el modelo se tomaron de Fang R, Moss WN, Rutenberg-Schoenberg M, Simon MD (diciembre de 2015). "Probing Xist RNA Structure in Cells Using Targeted Structure-Seq" . PLoS Genetics . 11 (12) e1005668. doi : 10.1371/journal.pgen.1005668 . PMC 4672913 . PMID 26646615 .  .

El ARN Xist contiene una región de conservación denominada región de repetición A (repA) que contiene hasta nueve elementos repetidos. [ 17 ] Inicialmente se sugirió que las repeticiones repA podrían plegarse sobre sí mismas para formar estructuras locales de tallo-bucle intra-repetición . Trabajos posteriores que utilizaron sondas de estructura bioquímica in vitro propusieron varias estructuras de tallo-bucle inter-repetición . [ 8 ] [ 17 ] Un estudio reciente que utilizó sondas bioquímicas in vivo y análisis de secuencias comparativas propuso una revisión del modelo de estructura repA que incluye tanto el plegamiento intra-repetición como el inter-repetición encontrados en modelos anteriores, así como características novedosas (véase la figura). Además de su concordancia con los datos in vivo, este modelo revisado está altamente conservado en roedores y mamíferos (incluidos los humanos), lo que sugiere una importancia funcional para la estructura repA. Aunque la función exacta de la región repA es incierta, se demostró que toda la región es necesaria para la unión eficiente a la proteína Suz12. [ 17 ]

Región C

El ARN Xist se une directamente al cromosoma X inactivo a través de una región de unión a la cromatina del transcrito de ARN. Esta región de unión a la cromatina se dilucidó por primera vez en células fibroblásticas de ratón hembra. Se demostró que la región principal de unión a la cromatina se localiza en la región de repetición C. La región de unión a la cromatina se mapeó funcionalmente y se evaluó mediante un método para estudiar la función del ARN no codificante en células vivas denominado mapeo de interferencia de ácido nucleico peptídico (PNA). En los experimentos descritos, un único PNA antisentido de 19 pb que penetra en la célula y que se dirige contra una región específica del ARN Xist provocó la disrupción del Xi. La asociación del Xi con la macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA. [ 14 ]

Centro de inactivación del cromosoma X (XIC)

El gen del ARN Xist se encuentra dentro del centro de inactivación del cromosoma X (XIC), que desempeña un papel fundamental en la expresión de Xist y la inactivación del cromosoma X. [ 22 ] El XIC se localiza en el brazo q del cromosoma X (Xq13). El XIC regula Xist en la inactivación del cromosoma X en cis, donde Tsix, un antisentido de Xist, disminuye la expresión de Xist. El promotor de Xist del XIC es el regulador maestro de la inactivación del cromosoma X. [ 21 ] La inactivación del cromosoma X desempeña un papel clave en la compensación de dosis.

Transcripción antisentido de Tsix

El gen antisentido Tsix es un transcrito del gen Xist en el centro XIC. [ 23 ] El transcrito antisentido Tsix actúa en cis para reprimir la transcripción de Xist, lo que regula negativamente su expresión. El mecanismo por el cual Tsix modula la actividad de Xist en cis no se comprende del todo; sin embargo, existen algunas teorías al respecto. Una teoría plantea que Tsix participa en la modificación de la cromatina en el locus Xist, y otra sugiere que los factores de transcripción de las células pluripotentes desempeñan un papel en la represión de Xist. [ 24 ]

Regulación del promotor Xist

Metilación

Se cree que el antisentido Tsix activa las ADN metiltransferasas que metilan el promotor Xist , lo que a su vez inhibe dicho promotor y, por lo tanto, la expresión del gen Xist. [ 25 ] A diferencia de la acción de Tsix, que actúa como inhibidor de Xist, la metilación de la lisina 4 de la histona 3 (H3K4) regula positivamente la transcripción al abrir la estructura de la cromatina. La cromatina abierta permite el reclutamiento de factores de transcripción y, por consiguiente, posibilita la transcripción. [ 26 ]

ARN bicatenario y ARN de interferencia

También se ha propuesto que una vía de ARN bicatenario y ARN de interferencia (ARNi) desempeñe un papel en la regulación del promotor de Xist. Dicer es una enzima de ARNi y se cree que escinde el dúplex de Xist y Tsix al comienzo de la inactivación del cromosoma X, en pequeños ARN de ~30 nucleótidos, que se han denominado xiARN. Se cree que estos xiARN están involucrados en la represión de Xist en el probable cromosoma X activo según estudios. Se realizó un estudio donde los niveles endógenos normales de Dicer se redujeron al 5%, lo que llevó a un aumento en la expresión de Xist en células indiferenciadas, apoyando así el papel de los xiARN en la represión de Xist. [ 27 ] El papel y el mecanismo de los xiARN todavía están bajo examen y debate.

Seis mecanismos independientes

Factores de transcripción de células pluripotentes

Las células madre pluripotentes expresan los factores de transcripción Nanog , Oct4 y Sox2 , que parecen desempeñar un papel en la represión de Xist. En ausencia de Tsix en las células pluripotentes, Xist se reprime, y se ha propuesto un mecanismo en el que estos factores de transcripción provocan un empalme en el intrón 1 en el sitio de unión de estos factores en el gen Xist, lo que inhibe la expresión de Xist [ 24 ]. Se realizó un estudio en el que se eliminaron los factores de transcripción Nanog u Oct4 en células pluripotentes, lo que resultó en la sobreexpresión de Xist. A partir de este estudio, se propone que Nanog y Oct4 están involucrados en la represión de la expresión de Xist [ 28 ] .

complejo represor de Polycomb

El complejo represor Polycomb 2 ( PRC2 ) consta de una clase de proteínas del grupo Polycomb que participan en la catálisis de la trimetilación de la histona H3 en la lisina 27 (K27), lo que resulta en la represión de la cromatina y, por lo tanto, conduce al silenciamiento transcripcional. El ARN Xist recluta complejos Polycomb al cromosoma X inactivo al inicio de la inactivación del cromosoma X (XCI). [ 29 ] SUZ12 es un componente del PRC2 y contiene un dominio de dedo de zinc . Se cree que el dominio de dedo de zinc se une a la molécula de ARN. [ 30 ] Se ha observado que el PRC2 reprime la expresión de Xist independientemente del transcrito antisentido Tsix, aunque el mecanismo definitivo aún no se conoce.

Compensación de dosis

La inactivación del cromosoma X juega un papel clave en los mecanismos de compensación de dosis que permiten la expresión igual de los cromosomas X y autosómicos. [ 31 ] Diferentes especies tienen diferentes métodos de compensación de dosis, y todos ellos implican la regulación de un cromosoma X de uno de los sexos. [ 31 ] Algunos métodos involucrados en la compensación de dosis para inactivar uno de los cromosomas X de uno de los sexos son el gen antisentido Tsix, la metilación del ADN y la acetilación del ADN; [ 32 ] sin embargo, el mecanismo definitivo de la inactivación del cromosoma X aún no se comprende bien. Si uno de los cromosomas X no se inactiva o se expresa parcialmente, podría conducir a la sobreexpresión del cromosoma X y podría ser letal en algunos casos.

El síndrome de Turner es un ejemplo de una situación en la que la compensación de dosis no expresa el cromosoma X de manera uniforme. En las mujeres, uno de los cromosomas X está ausente o presenta anomalías, lo que provoca anomalías físicas y disfunción gonadal. El síndrome de Turner también se conoce como monosomía X. [ 33 ]

ciclo de inactivación del cromosoma X

La expresión de Xist y la inactivación del cromosoma X cambian a lo largo del desarrollo embrionario. En la embriogénesis temprana, el ovocito y el espermatozoide no expresan Xist y el cromosoma X permanece activo. Después de la fecundación, cuando las células están en la etapa de 2 a 4 células, los transcritos de Xist se expresan a partir del cromosoma X paterno (Xp) en cada célula, lo que provoca que ese cromosoma X se imprima y se inactive. Algunas células se desarrollan en células pluripotentes (la masa celular interna) cuando se forma el blastocisto. Allí, la impronta se elimina, lo que lleva a la regulación negativa de Xist y, por lo tanto, a la reactivación del cromosoma X inactivo . Datos recientes sugieren que la actividad de Xist está regulada por un transcrito antisentido. [ 34 ] Luego se forman las células del epiblasto y comienzan a diferenciarse, y el Xist se regula positivamente a partir de cualquiera de los dos cromosomas X y aleatoriamente en la ICM , pero el Xist se mantiene en el epiblasto, un X se inactiva y el alelo Xist se desactiva en el cromosoma X activo. En las células germinales primordiales XX en maduración, Xist se regula negativamente y la reactivación del cromosoma X ocurre una vez más. [ 35 ]

vinculación de enfermedades

Las mutaciones en el promotor XIST causan inactivación sesgada del cromosoma X familiar . [ 5 ]

Interacciones

Se ha demostrado que XIST interactúa con BRCA1 . [ 36 ] [ 37 ]

Véase también

Referencias

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  37. ↑ Ganesan S, Silver DP, Greenberg RA, Avni D, Drapkin R, Miron A, et al. (noviembre de 2002). " BRCA1 apoya la concentración de ARN XIST en el cromosoma X inactivo" . Cell . 111 (3): 393–405 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)01052-8 . PMID 12419249. S2CID 372211 .   

Lecturas adicionales

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  • Brown CJ, Lafreniere RG, Powers VE, Sebastio G, Ballabio A, Pettigrew AL, et  al. (enero de 1991). "Localización del centro de inactivación del cromosoma X en el cromosoma X humano en Xq13". Nature . 349 ( 6304): 82– 84. Bibcode : 1991Natur.349...82B . doi : 10.1038/349082a0 . PMID 1985270. S2CID 4360783 .  
  • Clemson CM, McNeil JA, Willard HF, Lawrence JB (febrero de 1996). "El ARN XIST tiñe el cromosoma X inactivo en la interfase: evidencia de un nuevo ARN involucrado en la estructura nuclear/cromosómica" . The Journal of Cell Biology . 132 (3): 259– 275. doi : 10.1083/jcb.132.3.259 . PMC 2120729. PMID 8636206 .  
  • Hendrich BD, Plenge RM, Willard HF (julio de 1997). "Identificación y caracterización del promotor del gen XIST humano: implicaciones para los modelos de inactivación del cromosoma X" . Nucleic Acids Research . 25 (13): 2661– 2671. doi : 10.1093 / nar/25.13.2661 . PMC 146792. PMID 9185579 .  
  • Plenge RM, Hendrich BD, Schwartz C, Arena JF, Naumova A, Sapienza C, et  al. (noviembre de 1997). "Una mutación en el promotor del gen XIST en dos familias no relacionadas con inactivación sesgada del cromosoma X". Nature Genetics . 17 (3): 353– 356. doi : 10.1038/ng1197-353 . PMID 9354806. S2CID 23338176 .  
  • Hong YK, Ontiveros SD, Strauss WM (marzo de 2000). "Una revisión de la organización del gen XIST humano y comparación estructural con el Xist del ratón". Genoma de mamíferos . 11 (3): 220– 224. doi : 10.1007/s003350010040 . PMID 10723727. S2CID 21921352 .  
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  • Pugacheva EM, Tiwari VK, Abdullaev Z, Vostrov AA, Flanagan PT, Quitschke WW, et  al. (abril de 2005). "Casos familiares de mutaciones puntuales en el promotor XIST revelan una correlación entre la unión de CTCF y las decisiones preventivas de inactivación del cromosoma X" . Human Molecular Genetics . 14 (7): 953– 965. doi : 10.1093/hmg/ddi089 . PMID 15731119 . 
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  • Chaumeil J, Le Baccon P, Wutz A, Heard E (agosto de 2006). "Un nuevo papel para el ARN Xist en la formación de un compartimento nuclear represivo en el que se reclutan genes cuando se silencian" . Genes & Development . 20 (16): 2223– 2237. doi : 10.1101/gad.380906 . PMC 1553206. PMID 16912274 .  
  • Brockdorff N, Ashworth A, Kay GF, Cooper P, Smith S, McCabe VM, et  al. (mayo de 1991). "Conservación de la posición y expresión exclusiva de Xist de ratón a partir del cromosoma X inactivo". Nature . 351 ( 6324): 329– 331. Bibcode : 1991Natur.351..329B . doi : 10.1038/351329a0 . PMID 2034279. S2CID 4342551 .  
  • Sado T, Brockdorff N (enero de 2013). "Avances en la comprensión del silenciamiento cromosómico por el ARN no codificante largo Xist" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 368 (1609) 20110325. doi : 10.1098/rstb.2011.0325 . PMC 3539355. PMID 23166390 .  
  • Pennisi E (mayo de 2013). "Los ARN largos no codificantes pueden alterar la estructura 3D del cromosoma". Science . 340 (6135): 910. Bibcode : 2013Sci...340Q.910P . doi : 10.1126/science.340.6135.910-a . PMID 23704542 . 
  • Entrada de NCBI Xist
  • Entrada de lncRNAdb Xist archivada el 22/12/2015 en Wayback Machine .
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