Hispanopedia WikiEl yuehchukene es un alcaloide indólico dimérico que presenta actividad antifertilidad y estrogénica . Se aísla de las raíces de plantas del género Murraya . [ 1 ] Su abundancia natural oscila entre 10 y 52 ppm. [ 2 ]
El yuehchukene consta de una unidad tetracíclica con un sustituyente indol en C6. Desde su descubrimiento, no se ha encontrado ningún otro producto natural de estructura similar. [ 3 ] En particular, el yuehchukene se diferencia de otros alcaloides bis-indólicos naturales porque no parece derivar del triptófano . [ 4 ]
Los entornos estéricos de los dos átomos de nitrógeno son muy diferentes. Un nitrógeno forma parte de un sistema de anillo rígido y está protegido por el indol C6. El otro forma parte del indol, que gira libremente, lo que lo hace fácilmente accesible y, por lo tanto, más reactivo . [ 4 ]
Actividad biológica
El interés en este compuesto se debe a su actividad biológica . El yuehchukene posee una potente actividad antifertilidad, habiéndose identificado el enantiómero ( R )-(+)- como la forma activa. Se ha descrito que su mecanismo de acción consiste en el bloqueo de los sitios de implantación de los blastocitos . [ 5 ]
Se han realizado extensas investigaciones sobre la relación estructura-actividad . [ 3 ] [ 4 ] [ 6 ] Se encontró que la actividad se anulaba por sustitución de nitrógeno, sustitución en las posiciones 2, 5 y 5', hidroxilación del anillo de benceno , hidroxilación del doble enlace C9-C10 y eliminación del grupo 7,7-dimetilo . La actividad no se vio afectada por la saturación del doble enlace C9-C10. Se concluyó que la actividad biológica depende de una conformación óptima definida por un ángulo fijo estrecho entre los planos del C6-indol y la unidad tetracíclica.
El yuehchukene también posee actividad estrogénica. Esto es interesante porque el compuesto carece de átomos de oxígeno y grupos fenilo comunes en otros compuestos estrogénicos naturales o sintéticos (por ejemplo, el bisfenol A ). Es un agonista / antagonista mixto que se une de forma competitiva a los receptores de estrógeno uterinos de rata , aunque con una afinidad de unión muy baja de aproximadamente 1/300. [ 3 ]
Síntesis
Se han desarrollado rutas sintéticas para obtener yuehchukene debido a su baja abundancia natural.
Síntesis de Bergman-Venemalm
La síntesis de Bergman-Venemalm se describió por primera vez en 1988. [ 1 ] [ 2 ] Se centra en la construcción de la unidad tetracíclica antes de introducir la segunda unidad de indol. Al requerir cinco reacciones a partir del indol, todas con rendimientos razonablemente altos, este es un método eficaz para sintetizar yeuhchukene. Es importante destacar que solo se produce un diastereómero , y la estereoselectividad se introduce en la tercera reacción.
La etapa final de dimerización es relativamente robusta y tolera nucleófilos como el 2-metilindol , el 5-bromoindol y la N , N- dimetilanilina . Sin embargo, los compuestos menos nucleofílicos, como el 5-nitroindol, el 1,2,3-trimetoxibenceno y el 1,2,4-trimetoxibenceno, no reaccionan.
Síntesis de Sheu-Chen-Hong
Este método busca construir la molécula completa en un solo paso aprovechando el hecho de que el yuehchukeno se ha caracterizado como el dímero estructuralmente inusual del β-(deshidroprenil)indol. [ 7 ] [ 8 ] En condiciones ácidas, una reacción de Diels-Alder del β-(deshidroprenil)indol puede producir yuehchukeno. Esto se debe a que el precursor alcohólico se deshidrata en condiciones ácidas para producir tanto el dieno como el dienófilo necesarios para esta reacción. Al requerir solo tres reacciones, este método es más corto que la ruta anterior, pero los rendimientos del paso final son bastante bajos.
Referencias
- 1 2 Bergman, J.; Venemalm, L. (1988). "Síntesis total de yuehchukene". Tetrahedron Letters . 29 (24): 2993. doi : 10.1016/0040-4039(88)85068-8 .
- 1 2 Bergman, J.; Venemalm, L. (1992). "Síntesis de yuehchukene y algunos análogos: un enfoque general". Tetrahedron . 48 (4): 759– 768. doi : 10.1016/S0040-4020(01)88135-7 .
- 1 2 3 Ng, PC; et al. (1994). "Actividades estrogénicas y antiestrogénicas mixtas de yuehchukene, un alcaloide bis-indólico". European Journal of Pharmacology . 264 (1): 1– 12. doi : 10.1016/0014-2999(94)90628-9 . PMID 7828637 .
- 1 2 3 Chan, WL; et al. (1991). "Estudio de la relación estructura-función del yuehchukene. I. Actividades antiimplantatorias y estrogénicas de derivados sustituidos del yuehchukene". European Journal of Medicinal Chemistry . 26 (4): 387– 394. doi : 10.1016/0223-5234(91)90099-9 .
- ↑ Ho, DD; et al. (1991). "Actividad antiimplantatoria de S(−)- y R(+)-alcanfor-yuehchukene en ratas". European Journal of Pharmacology . 205 (2): 209– 12. doi : 10.1016/0014-2999(91)90822-8 . PMID 1812011 .
- ↑ Cheng, KF; et al. (1992). "Relación estructura-función de Yuehchukene II. El efecto de la rotación del indol C-6 sobre la actividad antiimplantatoria". European Journal of Medicinal Chemistry . 27 (2): 121– 130. doi : 10.1016/0223-5234(92)90100-F .
- ↑ Sheu, J.; et al. (1991). "Una síntesis eficiente de yuehchukene". Tetrahedron Letters . 32 (8): 1045. doi : 10.1016/S0040-4039(00)74483-2 .
- ↑ Sheu, J.; et al. (1993). "Síntesis eficientes de yuehchukene y β-(dehidroprenil)indol". The Journal of Organic Chemistry . 58 (21): 5784. doi : 10.1021/jo00073a044 .
- alcaloides indólicos
- Alcaloides presentes en las Rutáceas