Zanvil A. Cohn

Zanvil Alexander Cohn (16 de noviembre de 1926 - 28 de junio de 1993) ^{[ 1 ] [ 2 ]} fue un biólogo celular e inmunólogo que, tras su muerte, fue descrito por The New York Times como "en la vanguardia de los estudios actuales sobre las defensas del cuerpo contra las infecciones", ^{[ 3 ]} profesor en la Universidad Rockefeller . Allí, Cohn había sido profesor Henry G. Kunkel durante siete años. Cohn era médico jefe de la universidad, así como vicepresidente de asuntos médicos. Hasta dos años antes de su muerte, también se desempeñó como investigador principal del Instituto Irvington para la Investigación Médica. Aunque Cohn nunca ganó el Premio Nobel , Ralph M. Steinman , con quien dirigió un laboratorio en la Universidad Rockefeller durante muchos años, fue nombrado ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 por el trabajo sobre células dendríticas realizado en su laboratorio, dieciocho años después de la muerte de Cohn.

Para explicar la importancia de Cohn, un comentarista señaló que los macrófagos "son células fagocíticas del sistema inmunitario que engullen y digieren invasores, incluyendo bacterias y otros patógenos, así como toxinas y células muertas. Son fundamentales para la llamada inmunidad innata: defensas inmunitarias que pueden actuar sin exposición previa a un patógeno. Son esenciales para la inflamación, las respuestas del cuerpo a infecciones y lesiones, y también cuando la inflamación se vuelve crónica durante enfermedades como la aterosclerosis y la tuberculosis . Cuando Zanvil Cohn (1926-1993) comenzó a estudiar los macrófagos a principios de la década de 1960, se sabía poco sobre ellos. Durante décadas, los inmunólogos se habían centrado en la química del segundo componente principal del sistema inmunitario: la respuesta inmunitaria adquirida, en la que el cuerpo produce anticuerpos en respuesta a la exposición a un antígeno. En estudios pioneros, tanto en el laboratorio como con sujetos humanos, Cohn ayudó a impulsar el nuevo campo de la inmunología celular". ^{[ 4 ]}

Según el Times en su obituario, los experimentos del Dr. Cohn arrojaron luz sobre las funciones de las células T , producidas en la médula ósea , y los macrófagos, células grandes que pueden rodear y digerir sustancias extrañas como protozoos y bacterias. Aplicó estos conocimientos a investigaciones centradas en pacientes con lepra , tuberculosis y SIDA. También demostró que los macrófagos pueden liberar una multitud de productos biológicamente activos. Desde mediados de la década de 1980, utilizó productos del sistema inmunitario similares a las hormonas para aumentar la resistencia de los pacientes a las infecciones microbianas. Este trabajo lo llevó a regiones de Asia y Latinoamérica donde la lepra y la tuberculosis son endémicas. ^{[ 3 ]}

En unas memorias biográficas de 2009, Carol L. Moberg y Steinman escribieron que "Zanvil Cohn puede ser recordado principalmente como el fundador de la biología moderna de los macrófagos y por liderar el cambio en la investigación de mediados del siglo XX de las células bacterianas a las relaciones huésped-parásito". ^{[ 5 ]}

Cohn nació en la ciudad de Nueva York , hijo de David y Esther (Schwartz) Cohn; tenía un hermano, Donald, tres años menor que él. Zanvil, una versión en yiddish de Samuel, ^{[ 6 ]} era un apellido familiar. Su padre llegó a Nueva York desde Düsseldorf a los 19 años en 1905 y, tras trabajar durante algunos años en la carnicería de su tío Josef en Manhattan, se convirtió en propietario de Kansas Packing, una empresa de envasado de carne en Nueva York. La madre de Cohn, nacida en Estados Unidos de padres originarios de Budapest , se crio en Huntington, Long Island , y trabajó como compradora para Oppenheim, Collins & Co., una tienda de ropa en Manhattan, para luego convertirse en socia de una empresa de confección. De niño, Cohn hablaba alemán e inglés. Asistió a escuelas públicas en Queens y luego a la Columbia Grammar School en Manhattan, donde practicó béisbol y fútbol americano, fue presidente del consejo estudiantil y tocó el piano en su graduación. Tras graduarse en Columbia Grammar a los 16 años, Cohn asistió a Bates College en Maine , donde se especializó en biología . Fue el primer miembro de su familia en ir a la universidad. ^{[ 5 ]}

Durante la Segunda Guerra Mundial , Cohn se unió a la Marina Mercante de los Estados Unidos , se convirtió en enfermero y prestó servicio de 1944 a 1946 "como farmacéutico-contramaestre en buques Liberty en el Atlántico y el Pacífico", donde a veces era "la única persona con formación médica entre la tripulación del barco y los 1500 soldados, con la responsabilidad de prevenir epidemias, administrar vacunas y antibióticos y tratar heridas". ^{[ 5 ]}

Tras regresar a Bates después de la guerra, Cohn conoció a Fern Dworkin en 1946 en una clase de química orgánica. Después de graduarse en junio de 1948, se casaron en diciembre del mismo año. Al no poder ingresar a la Facultad de Medicina de Harvard , ingresó al programa de posgrado en bacteriología del Departamento de Microbiología de Harvard , donde tuvo un desempeño tan destacado que pudo ingresar a la Facultad de Medicina de Harvard un año después. Fue durante sus estudios de medicina allí cuando publicó su primer artículo científico, basado en un trabajo iniciado en el Departamento de Microbiología. Recibió su título de Doctor en Medicina en 1953 y fue uno de los pocos estudiantes en la historia de esa facultad de medicina en obtener el título de Doctor en Medicina summa cum laude . Su tesis versó sobre las relaciones huésped-parásito, que serían el eje central de su carrera. ^{[ 5 ] [ 7 ]}

Ningún miembro de la familia de Cohn tenía formación médica o académica. Moberg y Steinman afirman que se sintió motivado por el libro Microbe Hunters de Paul de Kruif y por la novela Arrowsmith de Sinclair Lewis , así como por sus experiencias con la penicilina en los barcos Liberty, para convertirse en médico e investigador médico. También sugieren que su interés por la medicina, y en particular por el estudio de las enfermedades infecciosas, podría remontarse a un incidente en su infancia en el que estuvo a punto de morir a causa de la escarlatina, lo que puso en cuarentena a toda la familia, o a sus experiencias con el atento médico de familia que cuidó de su padre, quien estuvo postrado en cama casi un año tras un grave episodio de neumonía . (El padre de Cohn murió a los 57 años mientras Cohn estaba en la escuela secundaria). ^{[ 5 ]} Un perfil de Cohn de 1983 indicaba que "Mientras aún estaba en la facultad de medicina, su interés por la investigación se había visto impulsado por una serie de avances tecnológicos que estaban expandiendo drásticamente el alcance de la biología celular . Su interés en Rockefeller surgió del hecho de que muchos de los avances, en microscopía electrónica, fraccionamiento celular e inmunología, estaban ocurriendo allí". ^{[ 8 ]}

Cohn realizó su internado y residencia en el Hospital General de Massachusetts, luego ingresó al Cuerpo Médico del Ejército como capitán, trabajando en el laboratorio del virólogo Joseph Smadel en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed . Durante dos años, Cohn "exploró las enzimas respiratorias y la pared celular del parásito intracelular Rickettsia tsutsugamushi". ^{[ 5 ]}

En 1977, Cohn fue uno de los nueve profesores de la Universidad Rockefeller que visitaron la República Popular China como parte de una de las primeras iniciativas de cooperación entre Estados Unidos y China en ciencia y cultura tras la muerte de Mao y el fin de la Revolución Cultural. En 1988 pasó un año sabático en la Escuela Dunn de la Universidad de Oxford . ^{[ 5 ]}

En 1972, Cohn, junto con Hirsch y Alexander Gordon Bearn , organizó en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cornell "uno de los primeros programas de formación de científicos médicos para la doble titulación de Doctor en Medicina y Doctor en Filosofía (MD-Ph.D.)". Cohn también "fomentó la interacción de jóvenes con médicos en Rockefeller, Weill Cornell Medical College y Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, las tres instituciones de investigación y educación biomédica ubicadas una frente a la otra", estableciendo "el Foro Biomédico Triinstitucional, una serie informal de charlas y jerez que recordaba su feliz año sabático de 1988 en la Escuela Dunn de Oxford, donde los jóvenes científicos podían conocer a sus homólogos en estas tres instituciones". También revitalizó el programa de Becarios Clínicos, que formaba a nuevos médicos "para atender a pacientes a diario mientras realizaban investigación básica para comprender mejor sus enfermedades". ^{[ 5 ]}

En 1989, con motivo del 50 aniversario del descubrimiento de la gramicidina, un antibiótico, rindió homenaje a Dubos organizando un simposio titulado "El inicio de la era de los antibióticos". En el evento, destacó la importancia de "apoyar a los jóvenes investigadores y la investigación global, las oportunidades que se brindan a los investigadores individuales que trabajan en pequeños laboratorios, la eficacia de la atención directa al paciente y un clima ético que propicia las patentes para el bien común".

Cohn formó parte de los consejos editoriales de varias revistas y fue editor jefe del Journal of Experimental Medicine durante veinte años . «Siguiendo los pasos del editor saliente René Dubos», recuerdan Moberg y Steinman, «Cohn insistió en que sus páginas ofrecieran suficiente espacio para documentar adecuadamente las conclusiones y analizar los mecanismos en detalle; buscaba artículos novedosos, claros y con un análisis mecanicista cuantitativo, directo y multifacético». También fue «asesor de varias instituciones de investigación biomédica». ^{[ 5 ]} Además, a lo largo de su carrera, Cohn fue «asesor o miembro del consejo directivo de la Universidad de Harvard, el Hospital General de Massachusetts, el Instituto Max Planck, el Instituto Trudeau, el Instituto Memorial Roswell Park , el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Centro de Sangre de Nueva York y el Bates College». ^{[ 5 ]}

Cohn fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias en 1975, fue nombrado para la primera Cátedra Henry G. Kunkel de Rockefeller en 1986 y recibió títulos honoríficos del Bates College (1987), la Universidad de Oxford (1988) y la Universidad de Leiden (1990). ^{[ 5 ]}

Cohn era conocido entre amigos y colegas como "Zan". "Con una imponente presencia y un trato afable", escriben Moberg y Steinman, Cohn "irradiaba una ecuanimidad y una autoridad serena". En su funeral, el presidente de la Universidad Rockefeller, Torsten Wiesel, lo describió como "un hombre excepcional que inspiró a todos los que tuvieron la fortuna de conocerlo. Fue un científico eminente, un médico atento y un gran ser humano guiado por una clara postura filosófica". ^{[ 5 ]} Moberg y Steinman también sugieren que los "talentos de Cohn eran distintivos en biología celular e inusuales en inmunología celular en aquel entonces, porque incluían la capacidad de cuantificar e identificar mecanismos bioquímicos y de obtener imágenes del comportamiento subcelular". Además, señalan que Cohn "era conocido por centrarse en cuestiones científicas importantes y buscar cambios trascendentales. Su filosofía, influenciada por Dubos, era que si se necesitan estadísticas para saber que los datos son significativos, entonces probablemente no se esté ante un acontecimiento trascendental". ^{[ 5 ]}

Una fuente de la Universidad Rockefeller señaló que el apoyo de Cohn a los jóvenes científicos se refleja en la gran cantidad de ellos en su laboratorio y en su gestión, durante muchos años, del programa conjunto de Doctor en Medicina y Doctor en Filosofía de la Universidad con el Colegio Médico de la Universidad de Cornell, lo que también refleja su compromiso con la medicina clínica. ^{[ 8 ]} Steinman declaró al New York Times tras la muerte de Cohn que «creo que su mayor placer era fomentar el desarrollo de estudiantes y jóvenes profesores, muchos de los cuales ahora ocupan puestos de catedráticos». ^{[ 3 ]} Moberg y Steinman, describiéndolo como un "mentor exigente pero inspirador", escriben que Cohn "disfrutaba enormemente guiando a estudiantes de posgrado y becarios postdoctorales", y añaden que "nunca impuso ningún modelo ni edicto que pudiera menoscabar la individualidad o la creatividad de una persona. Siempre hubo un profundo y silencioso respeto mutuo en sus interacciones con todos. Mantuvo las puertas y la mente abiertas. Breve en sus discursos, iba al meollo del asunto en pocas palabras, demostrando una memoria y unas habilidades analíticas impresionantes. Amable, pero firme y seguro de sí mismo, definía y organizaba problemas de investigación complejos en términos sencillos e inteligibles, basados ​​en la practicidad de la ejecución".

Cohn también otorgaba gran importancia a "escribir y hablar con claridad y concisión. Parte de su labor de mentoría con estudiantes de posgrado consistía en revisar sus primeros trabajos, analizar cada frase, eliminar la mayor parte de la puntuación y transformar datos brutos en argumentos coherentes y bien fundamentados". Al preparar sus propios artículos científicos, reseñas y conferencias, de los cuales escribió cientos, Cohn "primero reflexionaba larga y profundamente sobre el tema, afirmando que sus mejores ideas surgían mientras viajaba en coche desde su casa en Long Island o en su barco de pesca. Luego se sentaba con lápices afilados y un bloc de notas amarillo rayado y escribía de principio a fin sin corregir, cambiar ni reescribir una sola frase". ^{[ 5 ]}

Cohn, escriben Moberg y Steinman, "tenía una forma peculiar de dirigir un gran laboratorio; lo hacía recorriéndolo. En lugar de asumir el rol de jefe, visitaba a cada persona en cada laboratorio al menos una vez por semana para seguir el progreso de sus experimentos. Vestido con una bata blanca de laboratorio, con los bolsillos llenos de lápices y bolígrafos, y sin formalidades, llegaba discretamente, intercambiaba algunas palabras amables sobre pájaros, niños o el tiempo, luego preguntaba sobre algunos detalles experimentales y ofrecía breves comentarios o sugerencias, y se marchaba con la misma discreción. Sin escribir una sola nota, lograba estar al tanto del trabajo y la vida de casi 60 personas. A su vez, esta atención personal fomentaba una especial diligencia por parte de los investigadores, quienes evitaban el trabajo innecesario y lograban un progreso asombroso en todo el laboratorio". ^{[ 5 ]}

Los editores del Journal of Experimental Medicine, en un homenaje póstumo a Cohn, escribieron que había brindado a la publicación "años de liderazgo y energía". Añadieron que "su estilo único animaba nuestras deliberaciones semanales" y elogiaron su "manera incisiva, su admiración por los experimentos nuevos e ingeniosos, su sentido de la justicia y el respeto, y su agudeza". ^{[ 7 ]}

Después de que los padres de Cohn construyeran una casa de verano en Amityville , Long Island , desarrolló lo que se convertiría en un "amor de por vida por la pesca en agua salada". De adulto, pescaba principalmente en Montauk , en el extremo oriental de Long Island, y una pared de su oficina "estaba cubierta con un enorme mapa náutico de todas estas aguas donde pescaba desde su barco Davess III... Se sabía que se le podía persuadir para que diera conferencias y asistiera a congresos en todo el mundo cuando la pesca, la observación de aves o la recolección de alfombras nómadas formaban parte de la visita". ^{[ 5 ]}

Se realizaron varias películas para ilustrar los procesos estudiados por Cohn, entre ellas Fagocitosis y desgranulación (con Hirsch, 1962) y Pinocitosis y formación de gránulos en macrófagos (1967). ^{[ 5 ]} Posteriormente, el Journal of Experimental Medicine señaló que las "elegantes películas de fagocitos vivos de Hirsch y Cohn... siguen siendo un componente ideal para muchos cursos de biología". ^{[ 7 ]}

Cohn falleció repentinamente a causa de un aneurisma de la aorta. Además de su esposa y su hermano, le sobrevivieron dos hijos: David J. Cohn, radiólogo, y Ellen R. Cohn, editora jefe de los documentos de Benjamin Franklin; y tres nietos. ^{[ 3 ] [ 5 ]}

Ralph M. Steinman recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina el 3 de octubre de 2011, tan solo tres días después de su fallecimiento. Tras su funeral, celebrado el 10 de octubre, las familias Steinman y Cohn acordaron la creación de la Cátedra Zanvil A. Cohn-Ralph M. Steinman. Al explicar por qué ambos científicos merecían este reconocimiento, la Universidad Rockefeller señaló que «su legado científico entrelazado es inmenso, y su trabajo en el Laboratorio de Fisiología Celular e Inmunología constituye uno de los pilares científico-culturales más importantes en la historia de la inmunología y de la Universidad». La cátedra fue financiada con 500.000 dólares de la familia Steinman y 2,6 millones de dólares de otros 129 donantes, destinándose la parte correspondiente a la familia Steinman del dinero del Premio Nobel de Steinman. "El deseo del Dr. Steinman durante su vida", señaló la Universidad Rockefeller, "era honrar a su mentor y colaborador, Zanvil A. Cohn, con quien descubrió las células dendríticas e hizo descubrimientos científicos que transformaron el campo de la inmunología". ^{[ 9 ]}

1960

• Con JG Hirsch. Aislamiento y propiedades de los gránulos citoplasmáticos específicos de los leucocitos polimorfonucleares de conejo. J. Exp. Med. 112:983-1004.
• Con JG Hirsch. Desgranulación de leucocitos polimorfonucleares tras la fagocitosis de microorganismos. J. Exp. Med. 112:1005-1014.
• Con JG Hirsch. La influencia de la fagocitosis en la distribución intracelular de los componentes asociados a gránulos de los leucocitos polimorfonucleares. J. Exp. Med. 112:1015-1022.

1963

• Con E. Wiener. Las hidrolasas particuladas de los macrófagos. II. Respuesta bioquímica y morfológica a la ingestión de partículas. J. Exp. Med. 118:1009-1020.

1965

• Con B. Benson. La diferenciación de los fagocitos mononucleares. Morfología, citoquímica y bioquímica. J. Exp. Med. 121:153-170.

1966

• Con ME Fedorko y JG Hirsch. La diferenciación in vitro de fagocitos mononucleares. V. La formación de lisosomas de macrófagos. J. Exp. Med. 123:757-766.

1967

• Con BA Ehrenreich. La captación y digestión de albúmina sérica humana yodada por macrófagos in vitro. J. Exp. Med. 126:941-958.

1968

• Con R. van Furth. El origen y la cinética de los fagocitos mononucleares. J. Exp. Med. 128:415-435.

1969

• Con BA Ehrenreich. La captación, el almacenamiento y la hidrólisis intracelular de carbohidratos por los macrófagos. J. Exp. Med. 129:201-225.

1972

• Con AL Hubbard. La yodación enzimática de la membrana del glóbulo rojo. J. Cell Biol. 55:390-405.
• Con RM Steinman. La interacción de la peroxidasa de rábano picante soluble en macrófagos peritoneales de ratón in vitro. J. Cell Biol. 55:186-204.
• Con R. van Furth, JG Hirsch, JH Humphrey, WG Spector y HL Langevoort. El sistema fagocítico mononuclear: una nueva clasificación de macrófagos, monocitos y sus células precursoras. Bull. WHO 46:845-852.

1973

• Con RM Steinman. Identificación de un nuevo tipo celular en los órganos linfoides periféricos de ratones. I. Morfología, cuantificación y distribución tisular. J. Exp. Med. 137:1142-1162.

1974

• Con S. Gordon y J. Todd. Síntesis y secreción in vitro de lisozima por fagocitos mononucleares. J. Exp. Med. 139:1228-1248.
• Con S. Gordon y JC Unkeless. Inducción del activador del plasminógeno de macrófagos por estimulación con endotoxinas y fagocitosis. Evidencia de un proceso en dos etapas. J. Exp. Med. 140:995-1010.

1976

• Con RM Steinman y SE Brodie. Flujo de membrana durante la pinocitosis. Un análisis estereológico. J. Cell Biol. 68:665-687.

1977

• Con SC Silverstein y RM Steinman. Endocitosis. Annu. Rev. Biochem. 46:669-722.

1978

• Con N. Nogueira. Trypanosoma cruzi: Inducción in vitro de la actividad microbicida de los macrófagos. J. Exp. Med. 148:288-300.

1979

• Con CF Nathan, SC Silverstein y LH Brukner. Citólisis extracelular por macrófagos y granulocitos activados. II. Peróxido de hidrógeno como mediador de la citotoxicidad. J. Exp. Med. 149:100-113.

1980

• Con IS Mellman, RM Steinman y JC Unkeless. Yodación selectiva y composición polipeptídica de vesículas pinocíticas. J. Cell Biol. 86:712-722.
• Con WA Muller y RM Steinman. Las proteínas de membrana del sistema vacuolar. II. Flujo bidireccional entre lisosomas secundarios y membrana plasmática. J. Cell Biol. 86:304-314.
• Con CF Nathan y HW Murray. El macrófago como célula efectora. N. Engl. J. Med. 303:622-626.
• Con WA Scott, JM Zrike, AL Hamill y J. Kempe. Regulación de los metabolitos del ácido araquidónico en macrófagos. J. Exp. Med. 152:324-335.

1982

• Con WA Scott, NA Pawlowski, HW Murray, M. Andreach y J. Zrike. Regulación del metabolismo del ácido araquidónico mediante la activación de macrófagos. J. Exp. Med. 155:1148-1160.
• Con WC Van Voorhis, G. Kaplan, EN Sarno, MA Horwitz, RM Steinman, WR Levis, N. Nogueira, LS Hair, CR Gattass y BA Arrick. Los infiltrados cutáneos de la lepra. Cellular

características y fenotipos predominantes de células T. N. Engl. J. Med. 307:1593-1597.

• Con JD Young, TM Young, LP Lu y JC Unkeless. Caracterización de una proteína formadora de poros de membrana de Entamoeba histolytica. J. Exp. Med. 156:1677-1690.

1983

• El macrófago: elemento versátil de la inflamación. En The Harvey Lectures: 1981–1982, serie 77, págs.  63–80. Harvey Society of New York.
• Con RM Steinman, IS Mellman y WA Muller. Endocitosis y reciclaje de la membrana plasmática. J. Cell Biol. 96:1-27.

1986

• Con AA Aderem, DS Cohen y SD Wright. Los lipopolisacáridos bacterianos preparan a los macrófagos para una mayor liberación de metabolitos del ácido araquidónico. J. Exp. Med. 164:165-179.

1988

• Con AA Aderem, KA Albert, MM Keum, JKT Wang y P. Greengard. Miristoilación dependiente del estímulo de un sustrato principal de la proteína quinasa C. Nature (Lond.) 332:362-364. ^{[ 5 ]}

• Célula dendrítica
• Ralph M. Steinman

• Carol L. Moberg y Ralph M. Steinman, "Zanvil Alexander Cohn", Memorias biográficas de la Academia Nacional de Ciencias (2009)