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Articulo de referencia

Zileutón

Abbott Laboratories almacena un frasco de comprimidos de Zyflo (zileutón) de 600 mg (fabricados en 1997). También se muestran comprimidos de Zyflo, uno de ellos roto. Los comp...

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Abbott Laboratories almacena un frasco de  comprimidos de Zyflo (zileutón) de 600 mg (fabricados en 1997). También se muestran comprimidos de Zyflo, uno de ellos roto. Los comprimidos llevan la marca "a" de Abbott y las iniciales "ZL".

Zileuton (nombre comercial Zyflo ) es un inhibidor oral de la 5-lipoxigenasa , que inhibe la formación de leucotrienos (LTB₄ , LTC₄ , LTD₄ y LTE₄ ) . Se utiliza para el tratamiento de mantenimiento del asma . Zileuton fue introducido en 1996 por Abbott Laboratories y actualmente Cornerstone Therapeutics Inc. lo comercializa en dos presentaciones: Zyflo y Zyflo CR. La presentación original de liberación inmediata, Zyflo, se toma cuatro veces al día. La presentación de liberación prolongada, Zyflo CR, se toma dos veces al día.

Aunque el  comprimido de liberación inmediata de 600 mg (Zyflo) y la formulación de liberación prolongada de zileutón (Zyflo CR) todavía están disponibles, el  comprimido de liberación inmediata de 300 mg fue retirado del mercado estadounidense el 12 de febrero de 2008. [ 1 ] [ 2 ]

Farmacoterapia

Indicaciones y dosificación

Zileutón está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en adultos y niños mayores de 12 años. Zileutón no está indicado para revertir el broncoespasmo en crisis asmáticas agudas. El tratamiento con zileutón puede continuarse durante las exacerbaciones agudas del asma.

La dosis recomendada de Zyflo es un  comprimido de 600 mg, cuatro veces al día. Los comprimidos se pueden partir por la mitad para facilitar su ingestión. La dosis recomendada de Zyflo CR es de dos  comprimidos de liberación prolongada de 600 mg, dos veces al día, una hora después del desayuno y la cena, para una dosis diaria de 2400  mg. No parta los comprimidos de Zyflo CR por la mitad.

Entre los compuestos relacionados se encuentran el montelukast (Singulair) y el zafirlukast (Accolate). Estos dos compuestos son antagonistas de los receptores de leucotrienos que bloquean la acción de leucotrienos específicos, mientras que el zileutón inhibe la formación de leucotrienos.

Investigación

Las investigaciones en ratones sugieren que el zileutón, utilizado solo o en combinación con imatinib, puede inhibir la leucemia mieloide crónica (LMC). [ 3 ] También se ha investigado en un modelo de ratón con demencia . [ 4 ]

Contraindicaciones y advertencias

El efecto secundario más grave de Zyflo y Zyflo CR es una posible elevación de las enzimas hepáticas (en el 2 % de los pacientes). Por lo tanto, zileutón está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevación persistente de las enzimas hepáticas superior a tres veces el límite superior de la normalidad. La función hepática debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con Zyflo CR, mensualmente durante los primeros 3 meses, cada 2-3 meses durante el resto del primer año y periódicamente a partir de entonces.

Con Zyflo y Zyflo CR pueden presentarse eventos neuropsiquiátricos, como trastornos del sueño y cambios de comportamiento. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico si experimentan eventos neuropsiquiátricos durante el tratamiento con Zyflo o Zyflo CR.

El zileutón es un inhibidor débil del CYP1A2 [ 5 ] y, por lo tanto, presenta tres interacciones farmacológicas clínicamente importantes, que incluyen el aumento de los niveles de teofilina y propranolol . Se ha demostrado que reduce significativamente la depuración de teofilina, duplicando el AUC y prolongando su semivida en casi un 25%. Debido a la relación de la teofilina con la cafeína (ambas son metilxantinas y la teofilina es un metabolito de la cafeína), el metabolismo y la depuración de la cafeína también pueden verse reducidos, pero no existen estudios de interacción farmacológica entre el zileutón y la cafeína. [ 6 ] El metabolismo y la depuración del isómero R de la warfarina se ven afectados principalmente por el zileutón, mientras que el isómero S no (debido a su metabolismo a través de diferentes enzimas). Esto puede provocar un aumento del tiempo de protrombina . [ 7 ]

Química

El zileutón es un inhibidor oral activo de la enzima 5-lipoxigenasa , que forma leucotrienos , ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico a partir del ácido araquidónico . El nombre químico del zileutón es (±)-1-(1-Benzo[b]tien-2-iletil)-1-hidroxiurea. [ 8 ]

La fórmula molecular del zileutón es C 11 H 12 N 2 O 2 S con un peso molecular de 236,29. La formulación del fabricante es una mezcla racémica de enantiómeros R (+) y S (-). [ 9 ]

Farmacocinética

Tras su administración oral, el zileutón se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración sérica máxima en un tiempo medio de 1,7 horas y con una semivida de eliminación media de 2,5 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis, mientras que se desconoce la biodisponibilidad absoluta .

El volumen aparente de distribución de zileutón es de aproximadamente 1,2 L/kg. El zileutón se une en un 93 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina , con una unión menor a la alfa-1-glicoproteína ácida .

La eliminación de zileutón se produce principalmente a través de metabolitos en la orina (~95%), siendo las heces la segunda vía de eliminación más importante (~2%). El fármaco se metaboliza mediante las enzimas del citocromo P450: CYP1A2, 2C9 y 3A4. [ 9 ]

Efectos adversos

Las reacciones adversas más comunes notificadas por los pacientes tratados con Zyflo CR fueron sinusitis (6,5%), náuseas (5%) y dolor faringolaríngeo (5%) frente a placebo, 4%, 1,5% y 4% respectivamente.

Interacciones

interacciones medicamentosas

El zileutón es un sustrato menor de CYP1A2, 2C8/9 y 3A4, y un inhibidor débil de CYP1A2. Se ha demostrado que este fármaco aumenta la concentración sérica o los efectos de la teofilina , el propranolol y la warfarina , aunque no se observa un aumento significativo del tiempo de protrombina. Se recomienda monitorizar y/o reducir las dosis de cada medicamento según sea necesario.

Otras interacciones

Se recomienda evitar el alcohol debido al mayor riesgo de depresión del SNC, así como al mayor riesgo de toxicidad hepática. Además, el suplemento herbal hipérico puede disminuir los niveles séricos de zileutón. [ 10 ]

Sobredosis/toxicología

Síntomas

La experiencia humana con la sobredosis aguda de zileutón es limitada. En un estudio clínico, un paciente ingirió entre 6,6 y 9,0  gramos de comprimidos de liberación inmediata de zileutón en una sola dosis. Se le indujo el vómito y se recuperó sin secuelas . El zileutón no se elimina mediante diálisis.

Las dosis letales mínimas orales en ratones y ratas fueron de 500–4000 y 300–1000  mg/kg, respectivamente (proporcionando más de 3 y 9 veces la exposición sistémica (AUC) alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). En perros, con una dosis oral de 1000  mg/kg (proporcionando más de 12 veces la exposición sistémica (AUC) alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos) no se produjeron muertes, pero se notificó nefritis.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático y las medidas de soporte necesarias. Si está indicado, se debe inducir el vómito o realizar un lavado gástrico para eliminar el fármaco no absorbido ; se deben tomar las precauciones habituales para mantener la vía aérea permeable. Se debe consultar a un Centro de Control de Intoxicaciones certificado para obtener información actualizada sobre el manejo de la sobredosis de Zyflo CR.

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Zileutón (vía oral)" . MayoClinic .
  2. ↑ "Información para el consumidor de Zyflo" . Drugs.com .
  3. ↑ "Un doble golpe farmacológico vence al cáncer letal" . ScienceDaily . 8 de junio de 2009.
  4. ↑ Giannopoulos PF, Chiu J, Praticò D (febrero de 2019). "Deterioros del aprendizaje, déficits de memoria y neuropatología en ratones transgénicos Tau envejecidos dependen de la biosíntesis de leucotrienos: papel de la vía de la quinasa cdk5". Neurobiología molecular . 56 (2): 1211– 1220. doi : 10.1007/s12035-018-1124-7 . PMID 29881943. S2CID 46956142 .  
  5. ↑ Lu P, Schrag ML, Slaughter DE, Raab CE, Shou M, Rodrigues AD (noviembre de 2003). "Inhibición basada en el mecanismo del citocromo P450 1A2 microsómico del hígado humano por zileutón, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa". Drug Metabolism and Disposition . 31 (11): 1352– 1360. doi : 10.1124/dmd.31.11.1352 . PMID 14570767. S2CID 22714315 .  
  6. ↑ Prospecto de Cafcit (citrato de cafeína). Evansville, IN: Mead Johnson & Company; mayo de 2003.
  7. ↑ Prospecto de Zyflo Filmtab (zileutón). Chicago, IL: Abbott Laboratories; marzo de 1998.
  8. ↑ Krutetskaya ZI, Milenina LS, Naumova AA, Antonov VG, Nozdrachev AD (julio de 2016). "El inhibidor de la 5-lipoxigenasa zileutón inhibe las respuestas de Ca(2+) inducidas por glutoxim y molixan en macrófagos". Doklady . Bioquímica y Biofísica . 469 (1): 302–304 . doi : 10.1134/S1607672916040177 . PMID 27599517. S2CID 3132863 .  
  9. 1 2 "Información sobre el medicamento Zyflo" . rxlist .
  10. ↑ "Monografía de Zileuton" . Lexi-Comp Online, Lexi-Drugs Online . Hudson, OH: Lexi-Comp Inc. Archivado del original el 16 de noviembre de 2004. Consultado el 14 de septiembre de 2008 .
  • "Zyflo" . Sitio web del fabricante . Archivado del original el 22 de junio de 2006.
  • "Zyflo (información para el paciente)" . DailyMed . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 2 de febrero de 2009.
  • "Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas: Tabla de sustratos, inhibidores e inductores" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Archivado del original el 6 de enero de 2012.