Zucapsaicina

La zucapsaicina ( Civanex ) es un medicamento utilizado para tratar la osteoartritis de rodilla y otros dolores neuropáticos . La zucapsaicina pertenece al grupo de los fenoles y de los metoxibencenos. ^{[ 2 ]} Es un modulador del canal catiónico de potencial de receptor transitorio subfamilia V miembro 1 ( TRPV-1 ), también conocido como receptor vanilloide o de capsaicina 1, que reduce el dolor y mejora las funciones articulares. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Es el isómero cis de la capsaicina . Civamide , fabricado por Winston Pharmaceuticals, se produce en formulaciones para uso oral, nasal y tópico (parche y crema). ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La zucapsaicina se ha probado para el tratamiento de diversas afecciones asociadas con dolor nervioso persistente. Esto incluye infecciones por herpes simple , cefaleas en racimos y migrañas , y osteoartritis de rodilla . ^{[ 7 ]} Fue aprobada por Health Canada en 2010 como crema tópica comercializada bajo la marca Zuacta. ^{[ 3 ]} Tiene un punto de fusión de 71,5–74,5  °C. ^{[ 3 ]}

La zucapsaicina media una acción antinociceptiva actuando como agonista en TRPV1. TRPV1 desempeña un papel fisiológico importante en la transducción de estímulos químicos, mecánicos y térmicos, así como en la transducción del dolor, y participa en la modulación y percepción del dolor. Se distribuye principalmente en las fibras nerviosas sensoriales C y Aβ para transmitir información sensorial relacionada con el dolor inflamatorio y neuropático, y la activación de estos canales libera somatostatina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y otros neuropéptidos (neuroquinina A, kasinina), lo que conduce a la inflamación neurogénica [A19720]. También se ha informado que la zucapsaicina afecta a las neuronas aferentes peptídicas mediante un mecanismo de desensibilización para disminuir los niveles de CGRP y sustancia P (SP) en los ganglios de la raíz dorsal y el nervio ciático [L877]. ^{[ 3 ]}

La zucapsaicina ejerce una acción antinociceptiva actuando como agonista del TRPV1. El TRPV1 desempeña un importante papel fisiológico en la transducción de estímulos químicos, mecánicos y térmicos, así como en la transducción del dolor, y participa en la modulación y percepción del dolor. Se distribuye principalmente en las fibras nerviosas sensoriales C y Aβ para transmitir información sensorial relacionada con el dolor inflamatorio y neuropático. La activación de estos canales libera somatostatina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y otros neuropéptidos (neuroquinina A, kasinina), lo que conduce a la inflamación neurogénica. ^{[ 6 ]} También se ha informado que la zucapsaicina afecta a las neuronas aferentes peptídicas mediante un mecanismo de desensibilización para disminuir los niveles de CGRP y sustancia P (SP) en los ganglios de la raíz dorsal y el nervio ciático. ^{[ 3 ]}

La zucapsaicina excita y desensibiliza las fibras C a través de un agonista en TRPV1 en las neuronas nociceptivas. Se une a sitios intracelulares y estimula inicialmente los canales, causando sensación de ardor. ^{[ 4 ]} El mecanismo de acción farmacológica de la zucapsaicina aún no se comprende completamente. Se sugiere que este compuesto, de manera similar a su isómero trans, es un agonista del receptor vanilloide VR1 (TRPV1) y un bloqueador de los canales de calcio neuronales. ^{[ 8 ] [ 9 ]} La capsaicina es capaz de excitar y desensibilizar las fibras C. Como tal, no solo puede causar dolor, sino que también exhibe propiedades analgésicas. Inicialmente, estimula TRPV1, que es responsable de una sensación de ardor. Este efecto es seguido por un estado refractario prolongado —"desensibilización"— durante el cual las neuronas sensoriales previamente excitadas se vuelven insensibles a la capsaicina y otros estímulos. Se demostró que la desensibilización y la taquifilaxia de los canales TRPV1 contribuyen al alivio del dolor inducido por la capsaicina. ^{[ 10 ]} La desensibilización de TRPV1 representa el principal mecanismo de su función inhibitoria.

Se han descrito tres vías distintas de desensibilización inducida por capsaicina: i) activación de la calcineurina, que resulta en la desfosforilación de TRPV1; ii) activación de la fosfolipasa C con la posterior hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (bastante controvertido) y iii) activación de las isoformas de la proteína quinasa C dependiente de calcio y la posterior fosforilación del canal. ^{[ 11 ] [ 12 ]} La desensibilización implica tanto taquifilaxia (desensibilización a corto plazo) como desensibilización persistente a largo plazo. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Se sugiere que la regulación negativa de sustancias proalgésicas (como SP) y la regulación positiva de péptidos analgésicos están implicadas en la desensibilización. ^{[ 16 ]} El agotamiento de las reservas de SP hace que las neuronas se desensibilicen y se vuelvan refractarias. Estos mecanismos de desensibilización no se comprenden completamente. Se cree que la desensibilización a corto plazo está relacionada con la capacidad de la capsaicina para bloquear el transporte intraaxonal de NGF, SP y somatostatina. ^{[ 17 ]}

La desensibilización es un fenómeno reversible. Comienza unas horas después de la aplicación de capsaicina y puede durar incluso varias semanas. ^{[ 16 ]} Se ha encontrado que la desensibilización reversible es útil en el tratamiento del dolor, mientras que la ablación específica del sitio de los nervios sensoriales que transmiten estímulos dolorosos es un enfoque prometedor ("bisturí molecular") para lograr un alivio permanente del dolor en pacientes que sufren dolor por cáncer de hueso o neuropatías inducidas por VIH. ^{[ 13 ] [ 14 ]} La desensibilización y el agotamiento de los neurotransmisores pronociceptivos inducen denervación química con una pérdida de función, que se utiliza clínicamente en la osteoartritis, la neuropatía diabética, la psoriasis y otras. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} En los ganglios de la raíz dorsal y el nervio ciático, la zucapsaicina disminuye los niveles de SP y CGRP, lo que indica que influye en las neuronas aferentes peptídicas a través de un mecanismo de desensibilización ^{[ 21 ]} [41]. Cuando se administra tópicamente, la zucapsaicina actúa sobre las neuronas que inervan la zona de aplicación. Estas neuronas transmiten el dolor hacia el sistema nervioso central.

Los efectos adversos más comunes fueron reacciones en el lugar de aplicación, como ardor transitorio y sensación de calor. Otros efectos adversos observados en ensayos clínicos fueron irritación ocular, artralgia, agravamiento de la osteoartritis, sensación de ardor, dolor de cabeza, tos y estornudos. La DL50 oral en ratones es >87,5  mg/kg en machos y <60  mg/kg en hembras. La DL50 oral en ratas es >90  mg/kg en machos y >60  mg/kg en hembras. ^{[ 22 ]}