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Enzima

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Diagrama de cinta de la glicosidasa con una flecha que muestra la escisión del sustrato de azúcar maltosa en dos productos de glucosa.
La enzima glucosidasa convierte el azúcar maltosa en dos moléculas de glucosa . Los residuos del sitio activo se muestran en rojo, el sustrato maltosa en negro y el cofactor NAD en amarillo. ( PDB : 1OBB )

Una enzima es una macromolécula biológica , generalmente una proteína , que actúa como catalizador biológico , acelerando las reacciones químicas sin consumirse en el proceso. Las moléculas sobre las que actúan las enzimas se denominan sustratos , que se convierten en productos . Casi todos los procesos metabólicos dentro de una célula dependen de la catálisis enzimática para ocurrir a velocidades biológicamente relevantes. [ 1 ] : 8.1 Una vía metabólica se compone típicamente de una serie de pasos catalizados por enzimas. El estudio de las enzimas se conoce como enzimología , y un campo relacionado se centra en las pseudoenzimas : proteínas que han perdido la actividad catalítica pero que pueden conservar funciones reguladoras o estructurales, a menudo indicadas por alteraciones en sus secuencias de aminoácidos o un comportamiento "pseudocatalítico" inusual. [ 2 ] [ 3 ]

Se sabe que las enzimas catalizan más de 5000 tipos de reacciones bioquímicas. [ 4 ] Otros catalizadores biológicos incluyen las moléculas de ARN catalítico , o ribozimas, que a veces se clasifican como enzimas a pesar de estar compuestas de ARN en lugar de proteínas. Más recientemente, los condensados ​​biomoleculares se han reconocido como una tercera categoría de biocatalizadores, capaces de catalizar reacciones mediante la creación de interfaces y gradientes —como gradientes iónicos— que impulsan procesos bioquímicos, incluso cuando sus proteínas componentes no son intrínsecamente catalíticas. [ 5 ]

Las enzimas aumentan la velocidad de reacción al disminuir la energía de activación de una reacción , a menudo en factores de millones. Un ejemplo notable es la orotidina 5′-fosfato descarboxilasa , que acelera una reacción que de otro modo tardaría millones de años en ocurrir en milisegundos. [ 6 ] [ 7 ] Como todos los catalizadores, las enzimas no afectan el equilibrio general de una reacción y se regeneran al final de cada ciclo. Lo que las distingue es su alta especificidad, determinada por su estructura tridimensional única , y su sensibilidad a factores como la temperatura y el pH . La actividad enzimática puede ser mejorada por activadores o disminuida por inhibidores , muchos de los cuales sirven como fármacos o venenos . Fuera de las condiciones óptimas, las enzimas pueden perder su estructura por desnaturalización , lo que lleva a la pérdida de función.

Las enzimas tienen numerosas aplicaciones prácticas. En la industria, se utilizan para catalizar la producción de antibióticos y otras moléculas complejas. En la vida cotidiana, las enzimas presentes en los detergentes biológicos descomponen las manchas de proteínas, almidón y grasa , mejorando así la eficacia de la limpieza. La papaína y otras enzimas proteolíticas se emplean en ablandadores de carne para hidrolizar las proteínas, mejorando la textura y la digestibilidad. Su especificidad y eficiencia hacen que las enzimas sean indispensables tanto en sistemas biológicos como en procesos comerciales.

Definición de enzimas según la IUPAC

Etimología e historia

A finales del siglo XVII y principios del XVIII, se conocía la digestión de la carne por las secreciones estomacales [ 8 ] y la conversión del almidón en azúcares por extractos vegetales y saliva , pero no se habían identificado los mecanismos por los que ocurrían. [ 9 ]

El químico francés Anselme Payen fue el primero en descubrir una enzima, la diastasa , en 1833. [ 10 ] Unas décadas más tarde, al estudiar la fermentación del azúcar en alcohol por la levadura , Louis Pasteur concluyó que esta fermentación era causada por una fuerza vital contenida dentro de las células de levadura llamada "fermentos", que se creía que funcionaba solo dentro de los organismos vivos. Escribió que "la fermentación alcohólica es un acto correlacionado con la vida y la organización de las células de levadura, no con la muerte o la putrefacción de las células". [ 11 ]

En 1877, el fisiólogo alemán Wilhelm Kühne (1837-1900) utilizó por primera vez el término enzima , que proviene del griego antiguo ἔνζυμον (énzymon) ' leudado , en levadura ' , para describir este proceso. [ 12 ] La palabra enzima se utilizó posteriormente para referirse a sustancias no vivas como la pepsina , y la palabra fermento se utilizó para referirse a la actividad química producida por organismos vivos. [ 13 ] 

Fotografía de Eduard Buchner.
Eduard Buchner

Eduard Buchner presentó su primer trabajo sobre el estudio de los extractos de levadura en 1897. En una serie de experimentos en la Universidad de Berlín , descubrió que los extractos de levadura fermentaban el azúcar incluso cuando no había células de levadura vivas en la mezcla. [ 14 ] Bautizó a la enzima que producía la fermentación de la sacarosa como " zimasa ". [ 15 ] En 1907, recibió el Premio Nobel de Química por "su descubrimiento de la fermentación acelular". Siguiendo el ejemplo de Buchner, las enzimas suelen nombrarse según la reacción que realizan: el sufijo -asa se combina con el nombre del sustrato (p. ej., la lactasa es la enzima que hidroliza la lactosa ) o con el tipo de reacción (p. ej., la ADN polimerasa forma polímeros de ADN). [ 16 ]

A principios del siglo XX, aún se desconocía la identidad bioquímica de las enzimas. Muchos científicos observaron que la actividad enzimática estaba asociada a las proteínas, pero otros (como el premio Nobel Richard Willstätter ) argumentaron que las proteínas eran simplemente transportadoras de las enzimas verdaderas y que, por sí mismas, eran incapaces de catalizar. [ 17 ] En 1926, James B. Sumner demostró que la enzima ureasa era una proteína pura y la cristalizó; hizo lo mismo con la enzima catalasa en 1937. La conclusión de que las proteínas puras pueden ser enzimas fue demostrada definitivamente por John Howard Northrop y Wendell Meredith Stanley , quienes trabajaron con las enzimas digestivas pepsina (1930), tripsina y quimotripsina . Estos tres científicos recibieron el Premio Nobel de Química en 1946. [ 18 ]

El descubrimiento de que las enzimas podían cristalizarse permitió, finalmente, resolver sus estructuras mediante cristalografía de rayos X. Esto se realizó por primera vez con la lisozima , una enzima presente en las lágrimas, la saliva y la clara de huevo que digiere la cubierta de algunas bacterias; la estructura fue resuelta por un grupo liderado por David Chilton Phillips y publicada en 1965. [ 19 ] Esta estructura de alta resolución de la lisozima marcó el comienzo del campo de la biología estructural y el esfuerzo por comprender cómo funcionan las enzimas a nivel atómico. [ 20 ]

Clasificación y nomenclatura

Las enzimas se pueden clasificar según dos criterios principales: su actividad enzimática o la similitud de su secuencia de aminoácidos (y, por lo tanto, su relación evolutiva).

Actividad enzimática

El nombre de una enzima a menudo deriva de su sustrato o de la reacción química que cataliza, y la palabra termina en -asa . [ 1 ] : 8.1.3 Ejemplos de ello son la lactasa , la alcohol deshidrogenasa y la ADN polimerasa . Las diferentes enzimas que catalizan la misma reacción química se denominan isoenzimas . [ 1 ] : 10.3

La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular ha desarrollado una nomenclatura para las enzimas, los números EC (por "Enzyme Commission") . Cada enzima se describe mediante "EC" seguido de una secuencia de cuatro números que representan la jerarquía de la actividad enzimática (desde lo más general hasta lo más específico). Es decir, el primer número clasifica la enzima de forma general según su mecanismo, mientras que los demás dígitos añaden mayor especificidad. [ 21 ]

La clasificación de nivel superior es:

Estas secciones se subdividen según otras características como el sustrato, los productos y el mecanismo químico . Una enzima se especifica completamente mediante cuatro designaciones numéricas. Por ejemplo, la hexoquinasa (EC 2.7.1.1) es una transferasa (EC 2) que añade un grupo fosfato (EC 2.7) a un azúcar hexosa, una molécula que contiene un grupo alcohol (EC 2.7.1). [ 22 ]

Similitud de secuencias

Las categorías EC no reflejan la similitud de secuencia. Por ejemplo, dos ligasas con el mismo número EC que catalizan exactamente la misma reacción pueden tener secuencias completamente diferentes. Independientemente de su función, las enzimas, al igual que otras proteínas, se han clasificado según su similitud de secuencia en numerosas familias. Estas familias se han documentado en decenas de bases de datos de proteínas y familias de proteínas, como Pfam . [ 23 ]

Enzimas isofuncionales no homólogas

Las enzimas no relacionadas que tienen la misma actividad enzimática se han denominado enzimas isofuncionales no homólogas . [ 24 ] La transferencia horizontal de genes puede propagar estos genes a especies no relacionadas, especialmente bacterias, donde pueden reemplazar genes endógenos de la misma función, lo que lleva al desplazamiento de genes homólogos.

Estructura

Un gráfico muestra que la velocidad de reacción aumenta exponencialmente con la temperatura hasta que la desnaturalización provoca que vuelva a disminuir.
La actividad enzimática aumenta inicialmente con la temperatura ( coeficiente Q10 ) hasta que la estructura de la enzima se despliega ( desnaturalización ), lo que da lugar a una velocidad de reacción óptima a una temperatura intermedia.

Las enzimas son generalmente proteínas globulares , que actúan solas o en complejos más grandes . La secuencia de aminoácidos especifica la estructura, que a su vez determina la actividad catalítica de la enzima. [ 25 ] Aunque la estructura determina la función, una nueva actividad enzimática aún no se puede predecir solo a partir de la estructura. [ 26 ] Las estructuras enzimáticas se desnaturalizan cuando se calientan o se exponen a desnaturalizantes químicos, y esta alteración de la estructura suele causar una pérdida de actividad. [ 27 ] La desnaturalización enzimática normalmente está ligada a temperaturas superiores al nivel normal de una especie; como resultado, las enzimas de bacterias que viven en ambientes volcánicos, como las aguas termales, son muy apreciadas por los usuarios industriales por su capacidad de funcionar a altas temperaturas, lo que permite que las reacciones catalizadas por enzimas se lleven a cabo a una velocidad muy alta.

Las enzimas suelen ser mucho más grandes que sus sustratos. Su tamaño varía desde tan solo 62 residuos de aminoácidos, como en el monómero de la tautomerasa de 4-oxalocrotonato , [ 28 ] hasta más de 2500 residuos en la sintasa de ácidos grasos animal . [ 29 ] Solo una pequeña porción de su estructura (alrededor de 2 a 4 aminoácidos) participa directamente en la catálisis: el sitio catalítico. [ 30 ] Este sitio catalítico se encuentra junto a uno o más sitios de unión donde los residuos orientan los sustratos. El sitio catalítico y el sitio de unión juntos componen el sitio activo de la enzima . La mayor parte restante de la estructura enzimática sirve para mantener la orientación y la dinámica precisas del sitio activo. [ 31 ]

En algunas enzimas, ningún aminoácido participa directamente en la catálisis; en cambio, la enzima contiene sitios para unir y orientar cofactores catalíticos . [ 31 ] Las estructuras enzimáticas también pueden contener sitios alostéricos donde la unión de una molécula pequeña provoca un cambio conformacional que aumenta o disminuye la actividad. [ 32 ]

Existe un pequeño número de catalizadores biológicos basados ​​en ARN llamados ribozimas , que pueden actuar solos o en complejo con proteínas. El más común de ellos es el ribosoma , que es un complejo de proteínas y componentes de ARN catalítico. [ 1 ] : 2.2

Mecanismo

La lisozima se muestra como una superficie globular opaca con una hendidura pronunciada en la que encaja perfectamente el sustrato representado mediante un diagrama de varillas.
Organización de la estructura enzimática y ejemplo de lisozima . Sitios de unión en azul, sitio catalítico en rojo y sustrato de peptidoglicano en negro. ( PDB : 9LYZ )

Unión del sustrato

Las enzimas deben unirse a sus sustratos antes de poder catalizar cualquier reacción química. Generalmente, las enzimas son muy específicas en cuanto a los sustratos a los que se unen y, por consiguiente, a la reacción química que catalizan. Esta especificidad se logra mediante la unión a sitios con forma, carga y características hidrofílicas / hidrofóbicas complementarias a las de los sustratos. Por lo tanto, las enzimas pueden distinguir entre moléculas de sustrato muy similares para ser quimioselectivas , regioselectivas y estereoselectivas . [ 33 ]

Algunas de las enzimas que muestran la mayor especificidad y precisión están involucradas en la copia y expresión del genoma . Algunas de estas enzimas tienen mecanismos de " corrección de pruebas ". Aquí, una enzima como la ADN polimerasa cataliza una reacción en un primer paso y luego verifica que el producto sea correcto en un segundo paso. [ 34 ] Este proceso de dos pasos da como resultado tasas de error promedio de menos de 1 error en 100 millones de reacciones en polimerasas de mamíferos de alta fidelidad. [ 1 ] : 5.3.1 Mecanismos de corrección de pruebas similares también se encuentran en la ARN polimerasa , [ 35 ] aminoacil ARNt sintetasas [ 36 ] y ribosomas . [ 37 ]

Por el contrario, algunas enzimas muestran promiscuidad enzimática , presentando una amplia especificidad y actuando sobre una variedad de sustratos fisiológicamente relevantes. Muchas enzimas poseen pequeñas actividades secundarias que surgieron fortuitamente (es decir, de forma neutra ), lo que puede ser el punto de partida para la selección evolutiva de una nueva función. [ 38 ] [ 39 ]

La hexoquinasa se muestra como una superficie opaca con una hendidura de unión abierta pronunciada junto al sustrato no unido (arriba) y la misma enzima con una hendidura más cerrada que rodea al sustrato unido (abajo).
La enzima cambia de forma mediante ajuste inducido al unirse al sustrato para formar un complejo enzima-sustrato. La hexoquinasa presenta un gran movimiento de ajuste inducido que se cierra sobre los sustratos adenosín trifosfato y xilosa . Los sitios de unión se muestran en azul, los sustratos en negro y el cofactor Mg²⁺ en amarillo. ( PDB : 2E2N ,2E2Q )

Modelo "con cerradura y llave"

Para explicar la especificidad observada de las enzimas, en 1894 Emil Fischer propuso que tanto la enzima como el sustrato poseen formas geométricas complementarias específicas que encajan exactamente entre sí. [ 40 ] [ 41 ] A esto se le suele llamar el modelo de "llave y cerradura". [ 1 ] : 8.3.2 Este modelo inicial explica la especificidad enzimática, pero no logra explicar la estabilización del estado de transición que alcanzan las enzimas. [ 42 ]

Modelo de ajuste inducido

En 1958, Daniel Koshland propuso una modificación al modelo de llave y cerradura: dado que las enzimas son estructuras bastante flexibles, el sitio activo se remodela continuamente mediante interacciones con el sustrato a medida que este interactúa con la enzima. [ 43 ] Como resultado, el sustrato no se une simplemente a un sitio activo rígido; las cadenas laterales de aminoácidos que componen el sitio activo se moldean en las posiciones precisas que permiten a la enzima realizar su función catalítica. En algunos casos, como en las glucosidasas , la molécula de sustrato también cambia ligeramente de forma al entrar en el sitio activo. [ 44 ] El sitio activo continúa cambiando hasta que el sustrato se une completamente, momento en el que se determina la forma final y la distribución de carga. [ 45 ] El ajuste inducido puede mejorar la fidelidad del reconocimiento molecular en presencia de competencia y ruido a través del mecanismo de corrección de errores conformacionales . [ 46 ]

Catálisis

Las enzimas pueden acelerar las reacciones de varias maneras, todas las cuales reducen la energía de activación (ΔG ‡ , energía libre de Gibbs ) [ 47 ].

  1. Al estabilizar el estado de transición:
    • Crear un entorno con una distribución de carga complementaria a la del estado de transición para reducir su energía [ 48 ]
  2. Al proporcionar una vía de reacción alternativa:
    • Reaccionando temporalmente con el sustrato, formando un intermedio covalente para proporcionar un estado de transición de menor energía [ 49 ].
  3. Al desestabilizar el estado fundamental del sustrato:
    • Distorsionar el/los sustrato(s) unido(s) a su forma de estado de transición para reducir la energía requerida para alcanzar el estado de transición [ 50 ]
    • Al orientar los sustratos en una disposición productiva para reducir el cambio de entropía de la reacción [ 51 ] (la contribución de este mecanismo a la catálisis es relativamente pequeña) [ 52 ]

Las enzimas pueden utilizar varios de estos mecanismos simultáneamente. Por ejemplo, las proteasas como la tripsina realizan catálisis covalente mediante una tríada catalítica , estabilizan la acumulación de carga en los estados de transición mediante un agujero de oxianión y completan la hidrólisis mediante un sustrato de agua orientado. [ 53 ]

Dinámica

Las enzimas no son estructuras rígidas y estáticas; en cambio, poseen movimientos dinámicos internos complejos, es decir, movimientos de partes de su estructura, como residuos de aminoácidos individuales, grupos de residuos que forman un bucle proteico o una unidad de estructura secundaria , o incluso un dominio proteico completo . Estos movimientos dan lugar a un conjunto conformacional de estructuras ligeramente diferentes que se interconvierten entre sí en equilibrio . Los distintos estados dentro de este conjunto pueden estar asociados con diferentes aspectos de la función enzimática. Por ejemplo, las distintas conformaciones de la enzima dihidrofolato reductasa están asociadas con las etapas de unión del sustrato, catálisis, liberación del cofactor y liberación del producto del ciclo catalítico, [ 54 ] lo que concuerda con la teoría de la resonancia catalítica . Las transiciones entre las diferentes conformaciones durante el ciclo catalítico implican un movimiento viscoelástico interno facilitado por regiones de alta tensión donde se reorganizan los aminoácidos. [ 55 ]

Presentación del sustrato

La presentación del sustrato es un proceso en el que la enzima se aísla de su sustrato. Las enzimas pueden aislarse en la membrana plasmática, lejos del sustrato en el núcleo o el citosol. [ 56 ] O bien, dentro de la membrana, una enzima puede aislarse en balsas lipídicas, lejos de su sustrato, en la región desordenada. Cuando la enzima se libera, se mezcla con su sustrato. Alternativamente, la enzima puede aislarse cerca de su sustrato para activarse. Por ejemplo, la enzima puede ser soluble y, al activarse, unirse a un lípido en la membrana plasmática y luego actuar sobre moléculas en dicha membrana. [ 57 ]

Modulación alostérica

Los sitios alostéricos son cavidades en la enzima, distintas del sitio activo, que se unen a moléculas del entorno celular. Estas moléculas provocan un cambio en la conformación o dinámica de la enzima que se transmite al sitio activo y, por lo tanto, afecta la velocidad de reacción de la enzima. [ 58 ] De esta manera, las interacciones alostéricas pueden inhibir o activar las enzimas. Las interacciones alostéricas con metabolitos situados aguas arriba o aguas abajo en la vía metabólica de una enzima provocan una regulación por retroalimentación , alterando la actividad de la enzima según el flujo a través del resto de la vía. [ 59 ]

Cofactores

El pirofosfato de tiamina se muestra como una superficie globular opaca con una hendidura de unión abierta donde encajan el sustrato y el cofactor, representados mediante diagramas de varillas.
Estructura química del pirofosfato de tiamina y estructura proteica de la transcetolasa . El cofactor pirofosfato de tiamina se muestra en amarillo y el sustrato xilulosa 5-fosfato en negro. ( PDB : 4KXV )

Algunas enzimas no necesitan componentes adicionales para mostrar su actividad completa. Otras requieren la unión de moléculas no proteicas llamadas cofactores para su actividad. [ 60 ] Los cofactores pueden ser compuestos inorgánicos (p. ej., iones metálicos y cúmulos de hierro-azufre ) u orgánicos (p. ej., flavina y hemo ). Estos cofactores cumplen diversas funciones; por ejemplo, los iones metálicos pueden ayudar a estabilizar especies nucleofílicas dentro del sitio activo. [ 61 ] Los cofactores orgánicos pueden ser coenzimas , que se liberan del sitio activo de la enzima durante la reacción, o grupos prostéticos , que se unen fuertemente a una enzima. Los grupos prostéticos orgánicos pueden unirse covalentemente (p. ej., biotina en enzimas como la piruvato carboxilasa ). [ 62 ]

Un ejemplo de enzima que contiene un cofactor es la anhidrasa carbónica , que utiliza un cofactor de zinc unido como parte de su sitio activo. [ 63 ] Estos iones o moléculas fuertemente unidos se encuentran generalmente en el sitio activo y participan en la catálisis. [ 1 ] : 8.1.1 Por ejemplo, los cofactores de flavina y hemo suelen participar en reacciones redox . [ 1 ] : 17

Las enzimas que requieren un cofactor pero no lo tienen unido se denominan apoenzimas o apoproteínas . Una enzima junto con el o los cofactores necesarios para su actividad se denomina holoenzima (o haloenzima). El término holoenzima también puede aplicarse a enzimas que contienen múltiples subunidades proteicas, como las ADN polimerasas ; en este caso, la holoenzima es el complejo completo que contiene todas las subunidades necesarias para su actividad. [ 1 ] : 8.1.1

Coenzimas

Las coenzimas son pequeñas moléculas orgánicas que pueden unirse de forma laxa o fuerte a una enzima. Transportan grupos químicos de una enzima a otra. [ 64 ] Algunos ejemplos son el NADH , el NADPH y el trifosfato de adenosina (ATP). Algunas coenzimas, como el mononucleótido de flavina (FMN), el dinucleótido de flavina y adenina (FAD), el pirofosfato de tiamina (TPP) y el tetrahidrofolato (THF), se derivan de vitaminas . Estas coenzimas no pueden ser sintetizadas por el organismo de novo , por lo que deben obtenerse de la dieta compuestos estrechamente relacionados (vitaminas). Los grupos químicos transportados incluyen:

Dado que las coenzimas se modifican químicamente como consecuencia de la acción enzimática, resulta útil considerarlas como una clase especial de sustratos, o segundos sustratos, comunes a muchas enzimas diferentes. Por ejemplo, se sabe que alrededor de 1000 enzimas utilizan la coenzima NADH. [ 65 ]

Las coenzimas se regeneran continuamente y sus concentraciones se mantienen constantes dentro de la célula. Por ejemplo, el NADPH se regenera a través de la vía de las pentosas fosfato y la S -adenosilmetionina mediante la metionina adenosiltransferasa . Esta regeneración continua permite utilizar de forma muy intensiva pequeñas cantidades de coenzimas. Por ejemplo, el cuerpo humano produce diariamente una cantidad de ATP equivalente a su propio peso. [ 66 ]

Termodinámica

Gráfico bidimensional de la coordenada de reacción (eje x) frente a la energía (eje y) para reacciones catalizadas y no catalizadas. La energía del sistema aumenta progresivamente desde los reactivos (x = 0) hasta alcanzar un máximo en el estado de transición (x = 0,5), y luego disminuye progresivamente hasta los productos (x = 1). Sin embargo, en una reacción catalizada por enzimas, la unión genera un complejo enzima-sustrato (con energía ligeramente reducida) que luego aumenta hasta un estado de transición con un máximo menor que en la reacción no catalizada.
Las energías de las etapas de una reacción química . Sin catálisis (línea discontinua), los sustratos necesitan mucha energía de activación para alcanzar un estado de transición , que luego se descompone en productos de menor energía. Cuando la enzima es catalizada (línea continua), se une a los sustratos (ES), luego estabiliza el estado de transición (ES ‡ ) para reducir la energía de activación necesaria para producir productos (EP), que finalmente se liberan.

Como ocurre con todos los catalizadores, las enzimas no alteran la posición del equilibrio químico de la reacción. En presencia de una enzima, la reacción se produce en la misma dirección que sin ella, solo que más rápidamente. [ 1 ] : 8.2.3 Por ejemplo, la anhidrasa carbónica cataliza su reacción en cualquier dirección dependiendo de la concentración de sus reactivos: [ 67 ]

La velocidad de una reacción depende de la energía de activación necesaria para formar el estado de transición , que luego se descompone en productos. Las enzimas aumentan las velocidades de reacción al disminuir la energía del estado de transición. Primero, la unión forma un complejo enzima-sustrato (ES) de baja energía. Segundo, la enzima estabiliza el estado de transición de tal manera que requiere menos energía para alcanzarse en comparación con la reacción no catalizada (ES ‡ ). Finalmente, el complejo enzima-producto (EP) se disocia para liberar los productos. [ 1 ] : 8.3

Las enzimas pueden acoplar dos o más reacciones, de modo que una reacción termodinámicamente favorable puede utilizarse para impulsar una reacción termodinámicamente desfavorable, de manera que la energía combinada de los productos sea menor que la de los sustratos. Por ejemplo, la hidrólisis del ATP se utiliza a menudo para impulsar otras reacciones químicas. [ 68 ]

Cinética

Diagramas esquemáticos de reacción para reacciones no catalizadas (sustrato a producto) y catalizadas (enzima + sustrato a complejo enzima/sustrato a enzima + producto).
Mecanismo de reacción química con o sin catálisis enzimática . La enzima (E) se une al sustrato (S) para producir el producto (P).
Gráfico bidimensional de la concentración de sustrato (eje x) frente a la velocidad de reacción (eje y). La curva presenta una forma hiperbólica. La velocidad de reacción es cero a concentración cero de sustrato y alcanza asintóticamente un máximo a alta concentración de sustrato.
Curva de saturación para una reacción enzimática que muestra la relación entre la concentración del sustrato y la velocidad de reacción.

La cinética enzimática es la investigación de cómo las enzimas se unen a los sustratos y los transforman en productos. [ 69 ] Los datos de velocidad utilizados en los análisis cinéticos se obtienen comúnmente de ensayos enzimáticos . En 1913, Leonor Michaelis y Maud Leonora Menten propusieron una teoría cuantitativa de la cinética enzimática, conocida como cinética de Michaelis-Menten . [ 70 ] La principal contribución de Michaelis y Menten fue concebir las reacciones enzimáticas en dos etapas. En la primera, el sustrato se une reversiblemente a la enzima, formando el complejo enzima-sustrato. Este complejo se denomina a veces complejo de Michaelis-Menten en su honor. La enzima cataliza entonces la etapa química de la reacción y libera el producto. Este trabajo fue desarrollado posteriormente por G.  E. Briggs y J. B. S. Haldane , quienes derivaron ecuaciones cinéticas que aún se utilizan ampliamente en la actualidad. [ 71 ]

La velocidad de reacción enzimática depende de las condiciones de la solución y de la concentración del sustrato . Para determinar la velocidad máxima de una reacción enzimática, se aumenta la concentración del sustrato hasta que se observa una velocidad constante de formación del producto. Esto se muestra en la curva de saturación de la derecha. La saturación se produce porque, a medida que aumenta la concentración del sustrato, una mayor cantidad de enzima libre se convierte en el complejo ES unido al sustrato. A la velocidad máxima de reacción ( Vmax ) de la enzima, todos los sitios activos de la enzima están unidos al sustrato, y la cantidad de complejo ES es igual a la cantidad total de enzima. [ 1 ] : 8.4

Vmax es solo uno de varios parámetros cinéticos importantes. La cantidad de sustrato necesaria para alcanzar una velocidad de reacción determinada también es importante. Esta viene dada por la constante de Michaelis-Menten ( Km ) , que es la concentración de sustrato requerida para que una enzima alcance la mitad de su velocidad de reacción máxima; generalmente, cada enzima tiene una Km característica para un sustrato dado. Otra constante útil es kcat , también llamada número de recambio , que es el número de moléculas de sustrato procesadas por un sitio activo por segundo. [ 1 ] : 8.4

La eficiencia de una enzima se puede expresar en términos de kcat / Km . Esto también se denomina constante de especificidad e incorpora las constantes de velocidad para todas las etapas de la reacción hasta la primera etapa irreversible inclusive. Dado que la constante de especificidad refleja tanto la afinidad como la capacidad catalítica, es útil para comparar diferentes enzimas entre sí, o la misma enzima con diferentes sustratos. El máximo teórico para la constante de especificidad se denomina límite de difusión y es de aproximadamente 10⁸ a 10⁹ ( M⁻¹s⁻¹ ) . En este punto , cada colisión de la enzima con su sustrato dará lugar a la catálisis, y la velocidad de formación del producto no está limitada por la velocidad de reacción, sino por la velocidad de difusión. Las enzimas con esta propiedad se denominan catalíticamente perfectas o cinéticamente perfectas . Ejemplos de dichas enzimas son la triosafosfato isomerasa , la anhidrasa carbónica , la acetilcolinesterasa , la catalasa , la fumarasa , la β-lactamasa y la superóxido dismutasa . [ 1 ] : 8.4.2 El recambio de tales enzimas puede alcanzar varios millones de reacciones por segundo. [ 1 ] : 9.2 Pero la mayoría de las enzimas están lejos de ser perfectas: los valores promedio dekdoat/Kmetro{\displaystyle k_{\rm {cat}}/K_{\rm {m}}}ykdoat{\displaystyle k_{\rm {cat}}}son sobre105s−1METRO−1{\displaystyle 10^{5}{\rm {s}}^{-1}{\rm {M}}^{-1}}y10s−1{\displaystyle 10{\rm {s}}^{-1}}, respectivamente. [ 72 ]

La cinética de Michaelis-Menten se basa en la ley de acción de masas , que se deriva de los supuestos de difusión libre y colisión aleatoria termodinámicamente impulsada. Muchos procesos bioquímicos o celulares se desvían significativamente de estas condiciones debido al hacinamiento macromolecular y al movimiento molecular restringido. [ 73 ] Extensiones más recientes y complejas del modelo intentan corregir estos efectos. [ 74 ]

Inhibición

Representaciones bidimensionales de la estructura química del ácido fólico y del metotrexato, que resaltan las diferencias entre estas dos sustancias (amidación de la pirimidona y metilación de la amina secundaria).
El ácido fólico (izquierda), una coenzima, y ​​el metotrexato (derecha) , un fármaco anticancerígeno, son muy similares en estructura (las diferencias se muestran en verde). Por consiguiente, el metotrexato es un inhibidor competitivo de muchas enzimas que utilizan folatos.

Las velocidades de reacción enzimática pueden disminuirse mediante diversos tipos de inhibidores enzimáticos. [ 75 ] : 73–74

Tipos de inhibición

Competitivo

Un inhibidor competitivo y un sustrato no pueden unirse a la enzima al mismo tiempo. [ 76 ] A menudo, los inhibidores competitivos se asemejan mucho al sustrato real de la enzima. Por ejemplo, el fármaco metotrexato es un inhibidor competitivo de la enzima dihidrofolato reductasa , que cataliza la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato. [ 77 ] La similitud entre las estructuras del dihidrofolato y este fármaco se muestra en la figura adjunta. Este tipo de inhibición puede superarse con una alta concentración de sustrato. En algunos casos, el inhibidor puede unirse a un sitio distinto del sitio de unión del sustrato habitual y ejercer un efecto alostérico para cambiar la forma del sitio de unión habitual. [ 78 ]

No competitivo

Un inhibidor no competitivo se une a un sitio distinto al del sustrato. El sustrato se une con su afinidad habitual, por lo que la K m permanece constante. Sin embargo, el inhibidor reduce la eficiencia catalítica de la enzima, disminuyendo así la V max . A diferencia de la inhibición competitiva, la inhibición no competitiva no puede superarse con altas concentraciones de sustrato. [ 75 ] : 76–78

No competitivo

Un inhibidor no competitivo no puede unirse a la enzima libre, sino solo al complejo enzima-sustrato; por lo tanto, este tipo de inhibidores son más efectivos a altas concentraciones de sustrato. En presencia del inhibidor, el complejo enzima-sustrato se inactiva. [ 75 ] : 78 Este tipo de inhibición es poco frecuente. [ 79 ]

Mezclado

Un inhibidor mixto se une a un sitio alostérico, y la unión del sustrato y del inhibidor se influyen mutuamente. La función de la enzima se reduce, pero no se elimina, al unirse al inhibidor. Este tipo de inhibidor no sigue la ecuación de Michaelis-Menten. [ 75 ] : 76–78

Irreversible

Un inhibidor irreversible inactiva permanentemente la enzima, generalmente mediante la formación de un enlace covalente a la proteína. [ 80 ] La penicilina [ 81 ] y la aspirina [ 82 ] son ​​fármacos comunes que actúan de esta manera.

Funciones de los inhibidores

En muchos organismos, los inhibidores pueden actuar como parte de un mecanismo de retroalimentación . Si una enzima produce demasiada cantidad de una sustancia en el organismo, dicha sustancia puede actuar como inhibidor de la enzima al inicio de la vía metabólica que la produce, lo que provoca que la producción de la sustancia disminuya o se detenga cuando haya una cantidad suficiente. Esta es una forma de retroalimentación negativa . Las principales vías metabólicas, como el ciclo del ácido cítrico, utilizan este mecanismo. [ 1 ] : 17.2.2

Dado que los inhibidores modulan la función de las enzimas , se utilizan frecuentemente como fármacos. Muchos de estos fármacos son inhibidores competitivos reversibles que se asemejan al sustrato nativo de la enzima, como el metotrexato mencionado anteriormente; otros ejemplos conocidos incluyen las estatinas utilizadas para tratar el colesterol alto [ 83 ] y los inhibidores de la proteasa utilizados para tratar infecciones retrovirales como el VIH [ 84 ] . Un ejemplo común de un inhibidor irreversible utilizado como fármaco es la aspirina , que inhibe las enzimas COX-1 y COX-2 que producen la prostaglandina, un mensajero de la inflamación [ 82 ] . Otros inhibidores enzimáticos son venenos. Por ejemplo, el veneno cianuro es un inhibidor enzimático irreversible que se combina con el cobre y el hierro en el sitio activo de la enzima citocromo c oxidasa y bloquea la respiración celular [ 85 ] .

Factores que afectan la actividad enzimática

Dado que las enzimas están compuestas de proteínas, su acción es sensible a los cambios en muchos factores fisicoquímicos como el pH, la temperatura, la concentración del sustrato, etc.

La siguiente tabla muestra los pH óptimos para varias enzimas. [ 86 ]

Función biológica

Las enzimas desempeñan una amplia variedad de funciones dentro de los organismos vivos. Son indispensables para la transducción de señales y la regulación celular, a menudo a través de quinasas y fosfatasas . [ 87 ] También generan movimiento, como cuando la miosina hidroliza el trifosfato de adenosina (ATP) para generar la contracción muscular , y también transportan carga alrededor de la célula como parte del citoesqueleto . [ 88 ] Otras ATPasas en la membrana celular son bombas de iones involucradas en el transporte activo . Las enzimas también participan en funciones más singulares, como la luciferasa que genera luz en las luciérnagas . [ 89 ] Los virus también pueden contener enzimas para infectar células, como la integrasa y la transcriptasa inversa del VIH , o para la liberación viral de las células, como la neuraminidasa del virus de la influenza . [ 90 ]

Una función importante de las enzimas se encuentra en el sistema digestivo de los animales. Enzimas como las amilasas y las proteasas descomponen moléculas grandes ( almidón o proteínas , respectivamente) en otras más pequeñas para que puedan ser absorbidas por los intestinos. Las moléculas de almidón, por ejemplo, son demasiado grandes para ser absorbidas por el intestino, pero las enzimas hidrolizan las cadenas de almidón en moléculas más pequeñas como la maltosa y, finalmente , la glucosa , que sí pueden ser absorbidas. Diferentes enzimas digieren diferentes sustancias alimenticias. En los rumiantes , que tienen dietas herbívoras , los microorganismos del intestino producen otra enzima, la celulasa , para descomponer las paredes celulares de celulosa de la fibra vegetal. [ 91 ]

Metabolismo

Diagrama esquemático de la vía metabólica glucolítica, que comienza con la glucosa y termina con el piruvato, pasando por varios intermediarios químicos. Cada paso de la vía está catalizado por una enzima específica.
La vía metabólica de la glucólisis libera energía mediante la conversión de glucosa en piruvato a través de una serie de metabolitos intermedios. Cada modificación química (recuadro rojo) es realizada por una enzima diferente.

Varias enzimas pueden trabajar juntas en un orden específico, creando vías metabólicas . [ 1 ] : 30.1 En una vía metabólica, una enzima toma el producto de otra enzima como sustrato. Después de la reacción catalítica, el producto pasa a otra enzima. A veces, más de una enzima puede catalizar la misma reacción en paralelo; esto puede permitir una regulación más compleja: por ejemplo, una actividad constante baja proporcionada por una enzima, pero una actividad alta inducible por una segunda enzima. [ 92 ]

Las enzimas determinan qué pasos ocurren en estas vías metabólicas. Sin enzimas, el metabolismo no progresaría a través de los mismos pasos y no podría regularse para satisfacer las necesidades de la célula. La mayoría de las vías metabólicas centrales se regulan en unos pocos pasos, generalmente mediante enzimas cuya actividad implica la fosforilación por ATP. Debido a que esta reacción libera mucha energía, otras reacciones termodinámicamente desfavorables pueden acoplarse a la hidrólisis de ATP, impulsando así la serie general de reacciones metabólicas interconectadas. [ 1 ] : 30.1

Control de la actividad

Existen cinco formas principales en que se controla la actividad enzimática en la célula. [ 1 ] : 30.1.1

Regulación

Las enzimas pueden ser activadas o inhibidas por otras moléculas. Por ejemplo, el o los productos finales de una vía metabólica suelen ser inhibidores de una de las primeras enzimas de la vía (generalmente el primer paso irreversible, llamado paso comprometido), regulando así la cantidad de producto final producido por las vías. Este mecanismo regulador se denomina mecanismo de retroalimentación negativa , ya que la cantidad de producto final producido se regula por su propia concentración. [ 93 ] : 141–48 El mecanismo de retroalimentación negativa puede ajustar eficazmente la tasa de síntesis de metabolitos intermedios según las demandas de las células. Esto contribuye a una asignación eficaz de materiales y a la economía energética, y previene la producción excesiva de productos finales. Al igual que otros mecanismos homeostáticos , el control de la acción enzimática ayuda a mantener un ambiente interno estable en los organismos vivos. [ 93 ] : 141

Modificación postraduccional

Ejemplos de modificación postraduccional incluyen la fosforilación , la miristoilación y la glicosilación . [ 93 ] : 149–69 Por ejemplo, en la respuesta a la insulina , la fosforilación de múltiples enzimas, incluida la glucógeno sintasa , ayuda a controlar la síntesis o degradación del glucógeno y permite que la célula responda a los cambios en el azúcar en sangre . [ 94 ] Otro ejemplo de modificación postraduccional es la escisión de la cadena polipeptídica. La quimotripsina , una proteasa digestiva, se produce en forma inactiva como quimotripsinógeno en el páncreas y se transporta en esta forma al estómago donde se activa. Esto impide que la enzima digiera el páncreas u otros tejidos antes de que entre en el intestino. Este tipo de precursor inactivo de una enzima se conoce como zimógeno [ 93 ] : 149–53 o proenzima.

Cantidad

La producción de enzimas ( transcripción y traducción de genes enzimáticos) puede ser aumentada o disminuida por una célula en respuesta a cambios en el entorno celular. Esta forma de regulación genética se llama inducción enzimática . Por ejemplo, las bacterias pueden volverse resistentes a antibióticos como la penicilina porque se inducen enzimas llamadas betalactamasas que hidrolizan el anillo betalactámico crucial dentro de la molécula de penicilina. [ 95 ] Otro ejemplo proviene de las enzimas en el hígado llamadas oxidasas del citocromo P450 , que son importantes en el metabolismo de los fármacos . La inducción o inhibición de estas enzimas puede causar interacciones medicamentosas . [ 96 ] Los niveles enzimáticos también pueden ser regulados cambiando la tasa de degradación enzimática . [ 1 ] : 30.1.1 Lo opuesto a la inducción enzimática es la represión enzimática .

Distribución subcelular

Las enzimas pueden estar compartimentalizadas, con diferentes vías metabólicas ocurriendo en diferentes compartimentos celulares . Por ejemplo, los ácidos grasos son sintetizados por un conjunto de enzimas en el citosol , el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi , y utilizados por otro conjunto de enzimas como fuente de energía en la mitocondria , a través de la β-oxidación . [ 97 ] Además, el transporte de la enzima a diferentes compartimentos puede cambiar el grado de protonación (p. ej., el citoplasma neutro y el lisosoma ácido ) o el estado oxidativo (p. ej., el periplasma oxidante o el citoplasma reductor), lo que a su vez afecta la actividad enzimática. [ 98 ] A diferencia de la partición en orgánulos unidos a la membrana, la localización subcelular de las enzimas también puede alterarse mediante la polimerización de enzimas en filamentos citoplasmáticos macromoleculares. [ 99 ] [ 100 ]

especialización de órganos

En los eucariotas multicelulares , las células de diferentes órganos y tejidos presentan distintos patrones de expresión génica y, por lo tanto, disponen de diferentes conjuntos de enzimas (conocidas como isoenzimas ) para las reacciones metabólicas. Esto proporciona un mecanismo para regular el metabolismo general del organismo. Por ejemplo, la hexocinasa , la primera enzima de la vía glucolítica , tiene una forma especializada llamada glucocinasa, expresada en el hígado y el páncreas , que presenta una menor afinidad por la glucosa, pero es más sensible a su concentración. [ 101 ] Esta enzima participa en la detección del azúcar en sangre y en la regulación de la producción de insulina. [ 102 ]

Implicación en la enfermedad

Diagrama de cintas de la fenilalanina hidroxilasa con cofactor, coenzima y sustrato unidos.
En la fenilalanina hidroxilasa, más de 300 mutaciones diferentes a lo largo de su estructura causan fenilcetonuria . El sustrato fenilalanina y la coenzima tetrahidrobiopterina se muestran en negro, y el cofactor Fe²⁺ en amarillo. ( PDB : 1KW0 )
Los defectos hereditarios en las enzimas generalmente se heredan de forma autosómica , porque hay más cromosomas distintos del X que cromosomas X, y de forma recesiva , porque las enzimas de los genes no afectados suelen ser suficientes para prevenir los síntomas en los portadores.

Dado que el control estricto de la actividad enzimática es esencial para la homeostasis , cualquier disfunción (mutación, sobreproducción, subproducción o deleción) de una sola enzima crítica puede provocar una enfermedad genética. La disfunción de un solo tipo de enzima, de entre los miles presentes en el cuerpo humano, puede ser fatal. Un ejemplo de enfermedad genética fatal debida a la insuficiencia enzimática es la enfermedad de Tay-Sachs , en la que los pacientes carecen de la enzima hexosaminidasa . [ 103 ] [ 104 ]

Un ejemplo de deficiencia enzimática es el tipo más común de fenilcetonuria . Muchas mutaciones de un solo aminoácido en la enzima fenilalanina hidroxilasa , que cataliza el primer paso en la degradación de la fenilalanina , dan como resultado la acumulación de fenilalanina y productos relacionados. Algunas mutaciones se encuentran en el sitio activo, interrumpiendo directamente la unión y la catálisis, pero muchas están lejos del sitio activo y reducen la actividad al desestabilizar la estructura de la proteína o afectar la oligomerización correcta. [ 105 ] [ 106 ] Esto puede conducir a discapacidad intelectual si la enfermedad no se trata. [ 107 ] Otro ejemplo es la deficiencia de pseudocolinesterasa , en la que la capacidad del cuerpo para descomponer los fármacos ésteres de colina está alterada. [ 108 ] La administración oral de enzimas puede utilizarse para tratar algunas deficiencias enzimáticas funcionales, como la insuficiencia pancreática [ 109 ] y la intolerancia a la lactosa . [ 110 ]

Otra forma en que las disfunciones enzimáticas pueden causar enfermedades proviene de mutaciones en la línea germinal de genes que codifican enzimas de reparación del ADN . Los defectos en estas enzimas causan cáncer porque las células tienen menor capacidad para reparar las mutaciones en sus genomas . Esto provoca una acumulación lenta de mutaciones y da como resultado el desarrollo de cánceres . Un ejemplo de este síndrome de cáncer hereditario es el xeroderma pigmentoso , que causa el desarrollo de cánceres de piel en respuesta incluso a una exposición mínima a la luz ultravioleta . [ 111 ] [ 112 ]

Evolución

Al igual que cualquier otra proteína, las enzimas cambian con el tiempo a través de mutaciones y divergencia de secuencia. Dado su papel central en el metabolismo , la evolución enzimática juega un papel crítico en la adaptación . Por lo tanto, una pregunta clave es si las enzimas pueden cambiar sus actividades enzimáticas y cómo lo hacen. Generalmente se acepta que muchas actividades enzimáticas nuevas han evolucionado a través de la duplicación de genes y la mutación de las copias duplicadas, aunque la evolución también puede ocurrir sin duplicación. Un ejemplo de una enzima que ha cambiado su actividad es el ancestro de la metionil aminopeptidasa (MAP) y la creatina amidinohidrolasa ( creatinasa ), que son claramente homólogas pero catalizan reacciones muy diferentes (la MAP elimina la metionina amino-terminal en las nuevas proteínas, mientras que la creatinasa hidroliza la creatina a sarcosina y urea ). Además, la MAP depende de iones metálicos, mientras que la creatinasa no, por lo que esta propiedad también se perdió con el tiempo. [ 113 ] Los pequeños cambios de actividad enzimática son extremadamente comunes entre las enzimas. En particular, la especificidad de unión al sustrato (véase más arriba) puede cambiar fácil y rápidamente con cambios de un solo aminoácido en sus sitios de unión al sustrato. Esto se observa con frecuencia en las principales clases de enzimas, como las quinasas . [ 114 ]

La evolución artificial (in vitro) se utiliza actualmente de forma habitual para modificar la actividad o la especificidad de las enzimas en aplicaciones industriales (véase más abajo).

Aplicaciones industriales

Las enzimas se utilizan en la industria química y otras aplicaciones industriales cuando se requieren catalizadores extremadamente específicos. En general, las enzimas tienen limitaciones en cuanto al número de reacciones que han desarrollado para catalizar, así como por su falta de estabilidad en disolventes orgánicos y a altas temperaturas. En consecuencia, la ingeniería de proteínas es un área activa de investigación que implica intentos de crear nuevas enzimas con propiedades novedosas, ya sea mediante diseño racional o evolución in vitro . [ 115 ] [ 116 ] Estos esfuerzos han comenzado a tener éxito, y algunas enzimas se han diseñado "desde cero" para catalizar reacciones que no ocurren en la naturaleza. [ 117 ]

Véase también

Bases de datos de enzimas

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Lecturas adicionales

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