Efecto alfa

El efecto fue observado por primera vez por Jencks y Carriuolo en 1960 ^{[ 5 ] [ 6 ]} en una serie de experimentos de cinética química que involucraban la reacción del éster p-nitrofenil acetato con una variedad de nucleófilos. Se encontró que los nucleófilos regulares como el anión fluoruro , la anilina , la piridina , la etilendiamina y el ion fenolato tenían velocidades de reacción de pseudo primer orden correspondientes a su basicidad medida por su pK _a . Sin embargo, otros nucleófilos reaccionaron mucho más rápido de lo esperado basándose únicamente en este criterio. Estos incluyen la hidrazina , la hidroxilamina , el ion hipoclorito y el anión hidroperóxido .

En 1962, Edwards y Pearson (este último de la teoría HSAB ) introdujeron la expresión «efecto alfa» para esta anomalía. Sugirieron que el efecto se debía a un efecto de estabilización del estado de transición (ET): al entrar en el ET, el par de electrones libres del nucleófilo se aleja del núcleo, lo que provoca una carga positiva parcial que puede estabilizarse mediante un par de electrones no enlazantes adyacente , como ocurre, por ejemplo, en cualquier carbocatión . ^{[ 7 ]}

La teoría de la desestabilización del estado fundamental propone que la repulsión electrón-electrón entre el par de electrones no enlazantes alfa y el par de electrones nucleofílicos se desestabilizan mutuamente mediante repulsión electrónica (interacción orbital llena-llena), disminuyendo así la barrera de activación al aumentar la energía del estado fundamental y haciéndolo más reactivo. Esto explica la mayor reactividad de los α-nucleófilos; sin embargo, este mecanismo electrónico también debería aumentar la basicidad y, por lo tanto, no puede explicar completamente el efecto α. ^{[ 4 ]}

Muchas explicaciones se incluyen en esta categoría. Primero, la teoría de interacciones orbitales secundarias enfatizó que el heteroátomo donador de electrones en la posición α podría contribuir a una mayor interacción orbital con el sustrato, lo que estabiliza el estado de transición (ET) y proporciona mayor reactividad. ^{[ 8 ]} Segundo, el mecanismo de transferencia de electrones (ET) presenta que el heteroátomo en la posición α podría estabilizar el estado de transición S _{N 2 que tiene un carácter de transferencia de un solo electrón (radical libre).} ^{[ 9 ]} Otras fuerzas impulsoras, incluyendo el estado de transición más ajustado ^{[ 10 ]} y la mayor polarizabilidad de los nucleófilos α, la participación de la catálisis intramolecular también juega un papel. Otro estudio in silico encontró una correlación entre el efecto alfa y la llamada energía de deformación, que es la energía electrónica requerida para acercar los dos reactivos en el estado de transición. ^{[ 11 ]}

Esta explicación propone que un producto estable podría contribuir al efecto alfa; sin embargo, este factor podría no ser el único. ^{[ 4 ]}

El efecto alfa también depende del disolvente , pero no de forma predecible: puede aumentar o disminuir con la composición de la mezcla de disolventes o incluso alcanzar un máximo. ^{[ 12 ]} Al menos en algunos casos, se ha observado que el efecto alfa desaparece si la reacción se lleva a cabo en fase gaseosa, lo que lleva a algunos a concluir que se trata principalmente de un efecto de solvatación. ^{[ 13 ]} Sin embargo, esta explicación tiene limitaciones, ya que podrían encontrarse efectos alfa similares en diferentes sistemas de disolventes y también porque la solvatación afecta tanto a la basicidad como a la nucleofilicidad del nucleófilo. ^{[ 4 ]}

En el artículo reciente publicado en 2021, ^{[ 14 ]} Hansen y Vermeeren propusieron los dos requisitos para que un α-nucleófilo presente el efecto α. Los dos requisitos propuestos fueron (1) minimización de la repulsión estérica de Pauli a través de pequeños lóbulos HOMO en el centro nucleofílico y (2) pequeña brecha de energía orbital HOMO-LUMO que asegura la superposición orbital con el sustrato. Se propuso que ambos requisitos deben cumplirse para tener un efecto α, de lo contrario, los nucleófilos no mostrarían ningún efecto α o un efecto α inverso (Figura 2). En este trabajo reciente, los seis nucleófilos normales (HO ⁻ , CH ₃ O ⁻ , H ₂ N ⁻ , CH ₃ HN ⁻ , CH ₃ S ⁻ , HS ⁻ ) siguieron la correlación de tipo Brønsted. Los α-nucleófilos con O, HN y S en la posición α se clasificaron en tres grupos según su grado y patrón de desviación de la correlación de tipo Brønsted en reacciones S _N 2 con el sustrato, cloruro de etilo (C ₂ H ₅ Cl) (Figura 3).

Primero, los nucleófilos α con desviación hacia abajo, es decir, mayor reactividad mostrada considerando la basicidad o menor basicidad dada la reactividad, se agruparon como nucleófilos que muestran efecto α. El segundo grupo tenía nucleófilos con una desviación pequeña o nula de la línea trazada por seis nucleófilos normales. Por último, el tercer grupo tenía nucleófilos que mostraban efecto α inverso, lo que significa que están por encima de la línea trazada o tienen menor reactividad considerando su alta basicidad. La teoría funcional de la densidad relativa , el modelo de tensión de activación , el análisis de descomposición de energía y el análisis de orbitales moleculares de Kohn-Sham mostraron que los tres grupos tenían una distinción en los lóbulos HOMO y brechas HOMO-LUMO.

Para profundizar en el primer requisito, el heteroátomo electronegativo reduce la densidad electrónica del átomo que ataca al nucleófilo, disminuyendo así el tamaño del lóbulo HOMO. Esto minimiza la repulsión de Pauli entre el sustrato y el nucleófilo. Sin embargo, estos lóbulos HOMO reducidos no implican una menor interacción orbital que en el nucleófilo normal original. Esto se debe a que los α-nucleófilos que presentan el efecto α tienen una menor brecha HOMO(nucleófilo)-LUMO(sustrato); en otras palabras, un nivel de energía HOMO elevado que permite una mayor interacción orbital.

En la Figura 4 se muestran ejemplos de α-nucleófilos con efectos α. Los α-nucleófilos tienen lóbulos HOMO más pequeños que el nucleófilo normal correspondiente.

En la figura 5 se muestran ejemplos de α-nucleófilos con efecto α y efecto α inverso.