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11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Las enzimas 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( HSD-11β o 11β-HSD ) catalizan la conversión de productos 11-ceto inertes (por ejemplo, cortisona) en cortisol activo, o vicever...

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Las enzimas 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( HSD-11β o 11β-HSD ) catalizan la conversión de productos 11-ceto inertes (por ejemplo, cortisona) en cortisol activo, o viceversa, [ 1 ] [ 2 ] regulando así el acceso de los glucocorticoides a los receptores de esteroides.

Representación en 2D de la estructura química del cortisol.
cortisol
+ NADP +
 
 
 
H +
Flecha de reacción reversible izquierda-derecha con producto(s) directo(s) minoritario(s) hacia arriba a la derecha y sustrato(s) inverso(s) minoritario(s) desde abajo a la derecha.
 
H +
 
Representación en 2D de la estructura química de la cortisona.
cortisona
+ NADPH
 

El genoma humano codifica dos isoenzimas HSD-11β distintas ( HSD-11β Tipo 1 y HSD-11β Tipo 2 ) en genes diferentes. La actividad deshidrogenasa de una HSD-11β convierte un 11β-hidroxiesteroide en el 11-oxosteroide correspondiente mediante la reducción de NADP + o NAD + . Las HSD-11β pertenecen a la clase más amplia de oxidorreductasas , y la HSD-11β Tipo 1 posee actividad oxidorreductasa (la inversa de la actividad deshidrogenasa ). Las HSD-11β participan en el metabolismo de las hormonas esteroides c21 y en el metabolismo de andrógenos y estrógenos .

Estudios estructurales

Hasta la fecha, se han resuelto varias estructuras de HSD-11β Tipo 1 mediante diversas mutaciones e inhibidores. No se conocen estructuras de HSD-11β Tipo 2.

Función

Cortisol . Nótese el grupo OH en la posición 11 del anillo C. (Las demás diferencias entre los diagramas no son relevantes).
Cortisona

El cortisol , un glucocorticoide, se une al receptor de glucocorticoides. Sin embargo, debido a su similitud molecular con la aldosterona , también se une al receptor de mineralocorticoides en concentraciones más altas. Tanto la aldosterona como el cortisol tienen una afinidad similar por el receptor de mineralocorticoides; sin embargo, hay mucho más cortisol en circulación que aldosterona. Para prevenir la sobreestimulación del receptor de mineralocorticoides por el cortisol, las HSD-11β convierten el cortisol biológicamente activo en cortisona inactiva, que ya no puede unirse al receptor de mineralocorticoides. [ 3 ] La HSD-11β se colocaliza con los receptores intracelulares de esteroides suprarrenales. El regaliz , que contiene ácido glicirricínico y enoxolona , ​​puede inhibir la HSD-11β y provocar el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides . En consecuencia, aumentan los niveles de cortisol, y la unión del cortisol al receptor de mineralocorticoides produce signos y síntomas clínicos de hipopotasemia, alcalosis e hipertensión (es decir, exceso de mineralocorticoides).

isoenzimas

En los humanos, existen dos isoenzimas 11β-HSD: [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Aplicación clínica

Las HSD-11β son enzimas implicadas en la fisiología de las hormonas esteroides. La HSD-11β tipo 1 se encuentra en los tejidos metabólicos diana de los glucocorticoides y convierte la cortisona en cortisol activo. [ 7 ] La HSD-11β tipo 1 actúa como reductasa, produciendo cortisol activo y amplificando los glucocorticoides. Esta enzima es más abundante en el hígado, pero se puede encontrar en la mayoría de los tejidos del cuerpo. La HSD11B tipo 1 amplifica las concentraciones de glucocorticoides en el hígado y el tejido adiposo; el exceso de glucocorticoides induce obesidad con otras características como hipertensión y diabetes mellitus. [ 8 ]

La HSD-11β tipo 2 se expresa en tejidos selectivos para la aldosterona y protege al receptor de mineralocorticoides de la activación por cortisol, convirtiéndolo en cortisona mediante la enzima 11-oxorreductasa. La HSD-11β tipo 2 protege los tejidos de la activación continua al disminuir los niveles locales de cortisol e impedir la activación de la 11-oxorreductasa. [ 7 ] En tejidos que no expresan el receptor de mineralocorticoides, como la placenta y el testículo, protege a las células de los efectos inhibidores del crecimiento y/o proapoptóticos del cortisol, particularmente durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones en este gen causan el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides e hipertensión. [ 9 ]

Dado que las principales funciones de las HSD-11β son la regulación de los glucocorticoides, ambas isoenzimas están relacionadas con diversos casos de sobreestimulación o deficiencia de glucocorticosteroides que provocan desequilibrios químicos en el organismo. A continuación, se detallan los efectos de la enzima en relación con funciones corporales específicas y los trastornos asociados.

Efecto de la hiperlipidemia sobre la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

La hiperlipidemia tiene un gran efecto sobre la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. [ 10 ] El glucocorticoide depende de la concentración plasmática de glucocorticoides, la expresión del receptor de glucocorticoides celular y el metabolismo hormonal prereceptor que es catalizado por la 11β-HSD. [ 10 ] Hay dos tipos de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas que controlan la concentración de cortisol: HSD-11β Tipo 1 y HSD-11β Tipo 2. [ 10 ] La HSD-11β Tipo 1 es responsable de convertir la cortisona en cortisol actuando como una oxo-reductasa porque es dependiente de NADP(H), mientras que la HSD-11β Tipo 2 inactiva el cortisol a cortisona a través de NAD. [ 10 ] La hiperlipidemia de 10 días aumenta la expresión de HSD-11β Tipo 1 en los tejidos adiposos viscerales y subcutáneos. [ 10 ] La hiperlipidemia disminuye la expresión de HSD-11β Tipo 2 en el hígado y el tejido adiposo. [ 10 ] La hiperlipidemia tiene una gran influencia en HSD-11β Tipo 1 y HSD-11β Tipo 2. [ 10 ] Esto demuestra que probablemente existe una relación entre la hiperlipidemia y el metabolismo del cortisol. [ 10 ] La enfermedad de Cushing, sinónimo de hipercortisolismo, implica la sobrecarga de la capacidad de neutralización del cortisol de la 11β-HSD2 con altas concentraciones de cortisol. [ 11 ] Esto permite que el cortisol compita con la aldosterona y se una a los receptores de mineralocorticoides, lo que resulta en la activación de varias vías que aumentan la presión arterial. [ 12 ]

Actividad de las HSD-11β en los órganos

Las HSD-11β son activas en los órganos y en la glándula suprarrenal. [ 13 ] Las dos isoenzimas desempeñan diversas funciones. [ 13 ] Durante un estado activo, la HSD-11β promueve el aumento de glucocorticoides en los hepatocitos y también potencia la gluconeogénesis. [ 13 ] La isoenzima de tipo 2 convierte las hormonas glucocorticoides activas en metabolitos inactivos en tejidos diana como el riñón, las glándulas salivales, los intestinos, etc. [ 13 ] La activación de las dos isoenzimas de HSD-11β en los riñones y el hígado desencadena la formación extraadrenal en la diabetes por aloxano , que se asocia con la reducción en la síntesis de hormonas glucocorticoides en las glándulas suprarrenales. [ 13 ] La formación extraadrenal conduce al aumento de la formación local de corticosterona en el hígado y tiene una alta actividad de reacciones con la gluconeogénesis. [ 13 ] Estas reacciones de gluconeogénesis contribuyen a los trastornos metabólicos continuos similares a los de la diabetes. [ 13 ] Por lo tanto, los inhibidores de HSD-11β Tipo 1 pueden servir como agentes de tratamiento potenciales para la diabetes mellitus , la obesidad y el síndrome metabólico al disminuir la producción de glucocorticoides activos. [ 13 ]

Implicación en el cerebro

Las HSD-11β se expresan en el sistema nervioso central de individuos de edad avanzada. [ 14 ] Son esenciales para la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. [ 14 ] Las HSD-11β también participan en el declive de la actividad intelectual consciente debido al envejecimiento. [ 14 ] La enzima también contribuye a los efectos centrales durante las etapas del desarrollo. [ 14 ] Por ejemplo, la HSD-11β tipo 2 se muestra con frecuencia en tejidos fetales como el cerebro y la placenta del recién nacido. [ 14 ] Si hay ausencia o disminución de la HSD-11β tipo 2 en los tejidos fetales, existen consecuencias negativas para el desarrollo, como la ansiedad. [ 14 ]

Las HSD-11β son parcialmente responsables del metabolismo intracelular que determina el funcionamiento de los glucocorticoides dentro de las células. [ 14 ] Los glucocorticoides impactan el desarrollo cerebral y, en última instancia, la función del sistema nervioso central. [ 14 ] Tanto es así que, si hay cantidades excesivas o insuficientes, las consecuencias son deformidades a lo largo de toda la vida. [ 14 ] La HSD-11β Tipo 1 es responsable de activar los glucocorticoides, mientras que la HSD-11β Tipo 2 es responsable de desactivarlos. [ 14 ] Las consecuencias de la activación de los glucocorticoides por la HSD-11β Tipo 1 son un deterioro cognitivo, especialmente con la edad. [ 14 ] Por el contrario, los efectos de la HSD-11β Tipo 2 ocurren durante el desarrollo. [ 14 ] Algunas consecuencias de una alta expresión de HSD-11β Tipo 2 son la ansiedad y los trastornos cardiometabólicos, ambos parte de la programación de glucocorticoides en la primera infancia. [ 14 ]

parto prematuro

Los bebés que nacen con bajo peso son susceptibles de padecer enfermedades metabólicas a lo largo de su vida. [ 15 ] La presencia de glucocorticoides ha contribuido al peso relativamente bajo al nacer. [ 15 ] Una disminución de la HSD-11β tipo 2 en la placenta puede provocar una restricción del crecimiento infantil, específicamente durante los primeros 12 meses de vida. [ 15 ] Esto se debe a que la HSD-11β tipo 2 debe expresarse en altas cantidades en la placenta, ya que estas enzimas protegen al feto de la exposición a niveles elevados de glucocorticoides, que están relacionados con el bajo peso al nacer. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Enzima 1.1.1.146 en la base de datos de vías metabólicas KEGG .
  2. ↑ Seckl JR, Walker BR (abril de 2001). "Minirevisión: 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1: un amplificador tisular específico de la acción de los glucocorticoides" . Endocrinology . 142 (4): 1371–6 . doi : 10.1210/en.142.4.1371 . PMID 11250914 . 
  3. ↑ Hall, John E. (2021). Guyton and Hall textbook of medical physiology . Michael E. Hall (14.ª ed.). Filadelfia, PA: Elsevier. pág. 958. ISBN   978-0-323-59712-8OCLC 1129099861​​ 
  4. ↑ Stewart PM, Krozowski ZS (1999). "11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa". Vitaminas y hormonas . 57 : 249–324 . doi : 10.1016/S0083-6729(08)60646-9 . ISBN 978-0-12-709857-9. PMID 10232052 . 
  5. ↑ Seckl JR (enero de 1997). "11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el cerebro: ¿un nuevo regulador de la acción de los glucocorticoides?". Front Neuroendocrinol . 18 (1): 49– 99. doi : 10.1006/frne.1996.0143 . PMID 9000459. S2CID 46477930 .  
  6. ↑ Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP (2009). "Revisión clínica: El papel patogénico del cortisol en el síndrome metabólico: una hipótesis" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 94 (8): 2692– 2701. doi : 10.1210/jc.2009-0370 . PMID 19470627 . 
  7. 1 2 Lindsay, Kaitlin. "Kaitlin Lindsay: Ilustración médica y científica" . kaitlinlindsay.com . Archivado del original el 22 de abril de 2019.
  8. ↑ Hughes, Katherine A; Webster, Scott P; Walker, Brian R (2008-03-25). "Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) en la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad". Expert Opinion on Investigational Drugs . 17 (4): 481– 496. doi : 10.1517/13543784.17.4.481 . ISSN 1354-3784 . PMID 18363514. S2CID 72573025 .   
  9. ↑ "Gen HSD11B2" . www.greencards.org .
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 Sieber-Ruckstuhl, Nadja S.; Zini, Eric; Osto, Melanie; Franchini, Marco; Boretti, Felicitas S.; Meli, Marina L.; Sigrist, Brigitte; Lutz, Thomas A.; Reusch, Claudia E. (noviembre de 2010). "Efecto de la hiperlipidemia en la expresión de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, receptor de glucocorticoides y leptina en tejidos sensibles a la insulina de gatos" (PDF) . Domestic Animal Endocrinology . 39 (4): 222– 230. doi : 10.1016/j.domaniend.2010.06.003 . ISSN 0739-7240 . PMID 20688460 . Archivado del original (PDF) el 19 de julio de 2018. Consultado el 11 de diciembre de 2019 .  
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  12. ↑ Fuller Peter J.; Young Morag J. (2005-12-01). " Mecanismos de acción de los mineralocorticoides" . Hipertensión . 46 (6): 1227– 1235. CiteSeerX 10.1.1.319.6620 . doi : 10.1161/01.HYP.0000193502.77417.17 . PMID 16286565. S2CID 14749847 .   
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  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Wyrwoll, Caitlin S.; Holmes, Megan C.; Seckl, Jonathan R. (agosto de 2011). "11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas y el cerebro: de cero a héroe, una década de progreso" . Frontiers in Neuroendocrinology . 32 (3): 265– 286. doi : 10.1016/j.yfrne.2010.12.001 . ISSN 0091-3022 . PMC 3149101. PMID 21144857 .   
  15. 1 2 3 4 Rogers, Samantha L.; Hughes, Beverly A.; Jones, Christopher A.; Freedman, Lauren; Smart, Katherine; Taylor, Norman; Stewart, Paul M.; Shackleton, Cedric HL; Krone, Nils P. (mayo de 2014). "La disminución de la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 se asocia con una disminución del peso y un aumento de peso durante el primer año de vida" . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 99 (5): E821– E831. doi : 10.1210/jc.2013-3254 . hdl : 2299/14902 . ISSN 0021-972X . PMID 24517145 .  
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