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13-Hidroxi-LSD

El 13-hidroxi-LSD es una lisergamida y un metabolito de la droga psicodélica dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Es un metabolito principal del LSD en...

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El 13-hidroxi-LSD es una lisergamida y un metabolito de la droga psicodélica dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Es un metabolito principal del LSD en ratas y cobayas, pero un metabolito secundario del LSD en monos y humanos. [ 1 ] [ 4 ] Tras su formación, el 13-hidroxi-LSD sufre un metabolismo adicional mediante glucuronidación . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Se sabe poco sobre las enzimas específicas responsables de la generación de metabolitos del LSD como el 13-hidroxi-LSD en humanos. [ 3 ] [ 5 ]

Según David E. Nichols en 2016, la farmacología de los metabolitos hidroxilados del LSD como el 13-hidroxi-LSD no ha sido estudiada. [ 6 ] Nichols ha postulado que el metabolismo del LSD en metabolitos activos con potente actividad del receptor de dopamina puede ser responsable de los efectos de estímulo dopaminérgico de inicio tardío del LSD en pruebas de discriminación de drogas en roedores . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Relativamente, el metabolito correspondiente del lergotrilo , el 13-hidroxilergotrilo, es 100 veces más potente como agonista del receptor de dopamina que el propio lergotrilo in vitro . [ 6 ] [ 9 ] Sin embargo, se necesita más investigación para evaluar la actividad del 13-hidroxi-LSD y su posible participación en los efectos del LSD. [ 6 ] En cualquier caso, se ha informado que el 13-hidroxi-LSD produce cambios electroencefalográficos (EEG) similares a los del LSD en conejos. [ 10 ] [ 4 ]

Posteriormente, en 2026 , Nichols y sus colegas demostraron que el 13-hidroxi-LSD era un agonista extremadamente potente del receptor de dopamina D4 , con una concentración efectiva media ( EC50 ) de 36 pM y una potencia 380 veces mayor que la del propio LSD (que tenía un valor de 14 nM). [ 11 ] Además, el 13-hidroxi-LSD se encuentra entre los agonistas del receptor de dopamina D4 más potentes jamás descubiertos. [ 11 ] Si bien el 13-hidroxi-LSD es solo un metabolito menor del LSD en humanos, es tan potente como agonista del receptor de dopamina D4 que puede contribuir a los efectos del LSD e incluso ser responsable de la fase dopaminérgica tardía o " paranoide " de sus efectos. [ 11 ]   

La posición 13 del sistema de anillo de ergolina como en LSD y 13-hidroxi-LSD corresponde a la posición 6 del anillo de indol como en las triptaminas simples . [ 12 ] Se ha encontrado que 6-hidroxi-DMT es activo pero menos potente que la dimetiltriptamina (DMT) en animales y es inactivo en humanos a las dosis evaluadas. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] De manera similar, mostró una afinidad muy baja por los receptores de serotonina 5-HT 2. [ 18 ]

El 13-hidroxi-LSD fue descrito por primera vez en la literatura científica al menos en 1963. [ 19 ] [ 12 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Nichols DE (octubre de 2018). "Clásicos oscuros en neurociencia química: dietilamida del ácido lisérgico (LSD)" (PDF) . ACS Chemical Neuroscience . 9 (10): 2331– 2343. doi : 10.1021/acschemneuro.8b00043 . PMID 29461039. En animales, el metabolismo del LSD depende en gran medida de la especie, pero generalmente parece seguir varias vías. La hidroxilación aromática conduce a 13- y 14-hidroxi LSD, que se excretan principalmente como glucurónidos.57 Los metabolitos se secretan en la bilis y se excretan a través del intestino, con cantidades insignificantes de fármaco sin cambios encontradas en las heces o la orina. [...] Los principales metabolitos en ratas y cobayas (orina y bilis) fueron conjugados de ácido glucurónico de 13- y 14-hidroxi-LSD. Las cobayas excretaron cantidades significativas de 2-oxo-LSD en orina y bilis. La etilamida del ácido lisérgico (LAE) fue un metabolito urinario menor en ambas especies. En hígados de rata perfundidos con [14C]-LSD, Siddik et al.59 identificaron los glucurónidos de 13- y 14-hidroxiLSD, así como 2-oxo-LSD, LAE y nor-LSD. El LSD tuvo un perfil metabólico único en monos rhesus. Su orina contenía al menos nueve metabolitos. Cuatro de ellos fueron identificados como 13- y 14-hidroxi-LSD (como conjugados de ácido glucurónico), LAE y un derivado de naftostirilo. Los conjugados de ácido glucurónico de 13- y 14-hidroxi-LSD estaban presentes solo en pequeñas cantidades en los monos rhesus, lo que los diferencia de las ratas y los conejillos de indias. [...] Canezin et al.63 encontraron los siguientes metabolitos de LSD en la orina humana: nor-LSD, LAE, 2-oxo-LSD, 2-oxi-3-hidroxi-LSD, 13- y 14-hidroxi-LSD como glucurónidos, etil-2-hidroxietilamida del ácido lisérgico (LEO) y "LSD trioxilado". [...] Con el fin de caracterizar y cuantificar mejor los metabolitos humanos del LSD, Dolder et al.64 desarrollaron y validaron recientemente un método de cromatografía líquida de triple cuadrupolo en tándem espectrometría de masas (LC-MS/MS) para la cuantificación de LSD, iso-LSD, 2-oxo-3-OH-LSD y nor-LSD en muestras de plasma de 24 sujetos sanos después de la administración de 100 μg (base libre) de LSD en un ensayo clínico. Además, se pudieron identificar metabolitos in vitro descritos recientemente, incluidos LAE, ácido lisérgico LEO, 2-oxo-LSD, LSD trioxilado y 13- y 14-hidroxi-LSD. [...] El LSD se cuantificó en las muestras de plasma de los 24 sujetos del ensayo clínico. El iso-LSD, el 2-oxo-3-OH-LSD, el nor-LSD, el LAE, el LEO, el 13/14-hidroxi-LSD y el 2-oxo-LSD solo se detectaron esporádicamente, y las concentraciones fueron demasiado bajas para su cuantificación. 
  2. 1 2 Libânio Osório Marta RF (agosto de 2019). " Metabolismo de la dietilamida del ácido lisérgico (LSD): una actualización". Drug Metabolism Reviews . 51 (3): 378– 387. doi : 10.1080/03602532.2019.1638931 . PMID 31266388. Además, parece ocurrir una hidroxilación aromática de LSD en las posiciones 13 y 14 para formar 13-hidroxi-LSD y 14-hidroxi-LSD, respectivamente (Lim et al. 1988). La excreción urinaria de glucurónidos de 13- y 14-hidroxi-LSD de usuarios de LSD apunta a una probable presencia de 13- y 14-hidroxi-LSD (Canezin et al. 2001). Sin embargo, antes de Steuer et al. (2017) investigación, la estructura química de los metabolitos 13- o 14-hidroxi LSD en humanos no estaba completamente definida. [...] Recientemente, iso-LSD, OH-LSD, Nor-LSD, LAE, LEO, 2-oxo-LSD, 13 y 14-hidroxi-LSD fueron detectados positivamente en muestras de plasma humano después de un ensayo clínico controlado, pero fueron demasiado bajos para cuantificar (Dolder et al. 2018). [...] Los datos obtenidos por Inoue et al. (1980a) sugieren que la biotransformación de LSD es realizada por al menos tres sistemas enzimáticos, en los que el citocromo P450 juega un papel importante. Brevemente, el grupo dietilamida en la posición 8, el grupo N-metilo en la posición 6 y el protón aromático en la posición 13 experimentan cambios, respectivamente (Inoue et al. 1980a, 1980b). 
  3. 1 2 3 Meyer MR, Maurer HH (febrero de 2011). "Absorción, distribución, metabolismo y excreción farmacogenómica de drogas de abuso". Farmacogenómica . 12 ( 2): 215– 233. doi : 10.2217/pgs.10.171 . PMID 21332315. Se metaboliza rápidamente en los siguientes cinco metabolitos que se han identificado en la orina o sangre de usuarios humanos: N-desmetil-LSD (nor-LSD), 2-oxoLSD, 2-oxo-3-hidroxi-LSD, 13-hidroxiLSD y 14-hidroxi-LSD [187–189]. Los metabolitos 13- y 14-hidroxi se excretan adicionalmente como glucurónidos [188]. [...] Se demostró que el 2-oxo-3-hidroxi-LSD es el principal metabolito urinario humano, con concentraciones de cuatro a cuarenta veces superiores a las del LSD [187,188,191]. Como concluyó Yu en su revisión sobre las indolalquilaminas, prácticamente no se sabe nada sobre la contribución de enzimas metabolizadoras de fármacos específicas a la producción de metabolitos individuales del LSD en humanos. 
  4. 1 2 3 4 Siddik ZH, Barnes RD, Dring LG, Smith RL, Williams RT (octubre de 1979). "El destino del ácido lisérgico DI[14C]etilamida ([14C]LSD) en la rata, el conejillo de indias y el mono rhesus y de [14C]iso-LSD en la rata". Farmacología bioquímica . 28 (20): 3093– 3101. doi : 10.1016/0006-2952(79)90618-x . PMID 117811. Estudios de EEG . Se inyectaron por vía intravenosa metabolitos sintéticos y biosintéticos de LSD en conejos chinchilla machos conscientes y restringidos. Con el propio LSD, de-etil-LSD, 12-hidroxi-LSD, 12-metoxi-LSD, 13-hidroxi-LSD, 13-metoxi-LSD y glucurónido de 13-hidroxi-LSD, se observó un trazado de alerta persistente en el EEG, indicado por un aumento en la frecuencia y una disminución en la amplitud de la forma de onda. No se observaron cambios después de la administración de ácido lisérgico, disulfuro de di-LSD [10], nor-LSD, glucurónido de 14-hidroxi-LSD, 14-metoxi-LSD, lumi-LSD o el metabolito 2-oxo-LSD. Estudios preliminares han indicado que algunos de los metabolitos del LSD, así como el propio fármaco, producen una activación del EEG del conejo consciente, lo que sugiere que pueden tener actividad central. Estos hallazgos se publicarán en otro lugar. 
  5. ↑ Maurer HH, Meyer MR (18 de abril de 2012). «Drogas de abuso (incluidas las drogas de diseño)». Metabolismo de las drogas y otros xenobióticos . Wiley. págs. 429–463 . doi : 10.1002/9783527630905.ch16 . ISBN  978-3-527-32903-8. Recuperado el 7 de junio de 2025 . El LSD es un derivado semisintético de los alcaloides del cornezuelo del hongo Claviceps purpurea. Se supone que el LSD actúa como un agonista del receptor 5-HT2 produciendo alteración sensorial y euforia [122]. Se metaboliza en los siguientes cinco metabolitos: N-desmetil-LSD (nor-LSD), 2-oxo-LSD, 2-oxo-3-hidroxi-LSD, 13-hidroxi-LSD y 14-hidroxi-LSD [72–74]. Los metabolitos 13- y 14-hidroxi se excretan adicionalmente como glucurónidos [74]. Se ha demostrado que el 2-oxo-3-hidroxi-LSD es el principal metabolito urinario humano con concentraciones 4–40 veces mayores que las del LSD [73–75]. En incubaciones de LSD con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos, se pudo identificar 2,3-dihidroxi-LSD [71]. Hasta el momento, la contribución e importancia de enzimas específicas en la formación de los principales metabolitos de LSD, como el 2-oxo-3-hidroxi-LSD, aún no están claras.
  6. 1 2 3 4 Nichols DE (abril de 2016). Barker EL (ed.). "Psicodélicos" . Pharmacological Reviews . 68 (2): 264– 355. doi : 10.1124/pr.115.011478 . ISSN 0031-6997 . PMC 4813425. PMID 26841800 .   
  7. ↑ Marona-Lewicka D, Nichols DE (octubre de 2007). "Más evidencia de que los efectos dopaminérgicos temporales retardados del LSD están mediados por un mecanismo diferente al de la primera fase temporal de acción". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 87 (4): 453–461 . doi : 10.1016/j.pbb.2007.06.001 . PMID 17618679 . 
  8. ↑ Marona-Lewicka D, Chemel BR, Nichols DE (abril de 2009). "Participación del receptor de dopamina D4 en los efectos de estímulo discriminativo en ratas del LSD, pero no del alucinógeno fenetilamina DOI". Psicofarmacología . 203 (2): 265– 277. doi : 10.1007/s00213-008-1238-0 . PMID 18604600 . 
  9. ↑ Parli CJ, Schmidt B, Shaar CJ (mayo de 1978). "Metabolismo del lergotrilo a 13-hidroxi lergotrilo, un potente inhibidor de la liberación de prolactina in vitro". Biochemical Pharmacology . 27 (9): 1405– 1408. doi : 10.1016/0006-2952(78)90131-4 . PMID 29651 . 
  10. ↑ Dolder P (2017). Farmacología de la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) (PDF) (Tesis). Universidad de Basilea. pág. 112. doi : 10.5451/UNIBAS-006786123 . De los diversos metabolitos de LSD, se encontró que el 13-hidroxi-LSD y el LAE eran activos en animales (43). 
  11. 1 2 3 Nichols D, Billac GB, Harbit RC, Smith JM (1 de marzo de 2026). ¿Una base farmacológica para algunos malos viajes con LSD?: Una odisea de más de 50 años . Sociedad Internacional para la Investigación sobre Psicodélicos (ISRP) 2026. Archivado del original (PDF) el 12 de mayo de 2026.
  12. 1 2 Szara S (septiembre de 1963). "Formación enzimática de un metabolito fenólico a partir de dietilamida del ácido lisérgico por microsomas de hígado de rata". Life Sciences . 2 (9): 662– 670. doi : 10.1016/0024-3205(63)90151-6 . PMID 14068038. [...] es muy probable que el grupo hidroxilo del nuevo metabolito esté en la posición 13 del anillo del ácido lisérgico, que corresponde a la posición 6 de la estructura del indol. [...] Se espera que las técnicas disponibles puedan adaptarse eventualmente para estudiar la excreción de (13-) hidroxi-LSD en la orina de sujetos humanos después de tomar LSD. [...] Se ha sugerido anteriormente7 que la hidrogenación de indoles podría producir metabolitos biológicamente activos. Es una posibilidad intrigante que el LSD, ya altamente activo, pueda transformarse en un metabolito aún más activo. Que esta es una posibilidad está indicado por datos reportados5 que indican que incluso el glucurónido (el producto supuestamente detoxificado) del probable (13-) hidroxi-LSD mostró una acción bloqueadora contra la serotonina en útero aislado. Se están haciendo esfuerzos para preparar enzimáticamente y aislar suficiente metabolito para probar su actividad biológica, conductual y psicotrópica. [...] La dietilamida del ácido lisérgico, aunque metabolizada por los tejidos hepáticos de rata y cobaya, es hidroxilada por los microsomas hepáticos de rata (y no por los de cobaya), probablemente en la posición 13 del núcleo del ácido lisérgico. [...] 5. MB Slaytor y SE Wright, J. Med. Pharm. Chem. 5, 483 (1962). 
  13. ↑ Shulgin A , Shulgin A (septiembre de 1997). TiHKAL: La continuación . Berkeley, California : Transform Press . ISBN 0-9630096-9-9OCLC 38503252​​ "El 6-HO-DMT es un metabolito menor del DMT en humanos, y se estudió por las mismas razones. ¿Podría este compuesto desempeñar un papel en la explicación de la actividad de la dialquilamina original? Se exploró en una serie de sujetos que habían respondido de forma espectacular al DMT. Los cinco voluntarios de este estudio eran exdrogadictos que cumplían condenas por infringir las leyes de narcóticos de Estados Unidos. Se les administró 6-HO-DMT a una dosis de 0,75 mg/kg (un sujeto) o 1,0 mg/kg (cuatro sujetos) y no reportaron diferencias con respecto al placebo inactivo. Las mediciones objetivas (presión arterial, frecuencia respiratoria y cardíaca, dilatación pupilar) confirmaron esta ausencia de actividad a esta dosis. El fármaco de control activo fue el propio DMT, y mostró las respuestas esperadas en todos los aspectos." [...] "Está bastante aceptado que el 6-HO-DMT es inactivo. No me sorprende demasiado. Hay muy pocas sustancias con grupos hidroxilo abiertos y expuestos que logren atravesar las barreras lipídicas que protegen el cerebro."
  14. ↑ Shulgin AT (1976). «Agentes psicotomiméticos» . En Gordon M (ed.). Agentes psicofarmacológicos: uso, mal uso y abuso . Química medicinal: una serie de monografías. Vol. 4. Academic Press. págs. 59–146 . doi : 10.1016/b978-0-12-290559-9.50011-9 . ISBN   978-0-12-290559-9De hecho , estudios en animales con 6-hidroxi-N,N-dimetiltriptamina sugirieron que el compuesto era en efecto más potente que su precursor (Szara y Hearst, 1962). [...] La 6-hidroxi-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina [(XXXV), R1 = OCH3 , R 2 = R3 = CH3] parecía ser menos potente que la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (Taborsky et al., 1966) y la 6-hidroxi-5-metoxitriptamina [(XXXV), R1 = OCH3 , R2 = R3 = H] era menos potente que la 5-metoxitriptamina (Taborsky et al., 1965). En estudios con animales (Uyeno, 1969) y en estudios con humanos (Rosenberg et al., 1963), la 6-hidroxi-N,N-dimetiltriptamina [(XXXV), R 1 = H, R2 = R3 = CH3] fue inactiva a 1 mg/kg, mientras que la N,N-dimetiltriptamina es clínicamente efectiva a esta dosis. [...] La evidencia actual indica que la sustitución química en la posición 6 del sistema de triptamina destruye el potencial psicotomimético del compuesto.
  15. ↑ Glennon RA, Rosecrans JA (1982). "Alucinógenos indolalquilamina y fenalquilamina: una breve descripción general". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 6 (4): 489– 497. doi : 10.1016/0149-7634(82)90030-6 . PMID 6757811 . El 6-hidroxi DMT (3f) muestra solo una débil actividad conductual en animales [10, 73, 74] y no es alucinógeno en humanos [55]. Se puede argumentar que la liposolubilidad del 6-hidroxi DMT, como la de la bufotenina, no le permitirá penetrar en el cerebro; esto podría explicar su inactividad. [...] Podría especularse que la 6-hidroxi DMT, al igual que la bufotenina, mostraría mayor actividad si se hiciera más liposoluble, por ejemplo, mediante la acilación del grupo hidroxilo. Si bien esta es una posibilidad interesante, su probabilidad no está respaldada por el bajo orden de actividad de su éter O-metílico 6-OMe DMT (3g) [20,27]. 
  16. ↑ Uyeno ET (1971). "Potencia relativa de derivados de anfetamina y N,N-dimetiltriptaminas". Psychopharmacologia . 19 (4): 381– 387. doi : 10.1007/BF00404382 . PMID 5565249 . 
  17. ↑ Rosenberg DE, Isbell H, Miner EJ (febrero de 1963). "Comparación de un placebo, N-dimetiltriptamina y 6-hidroxi-N-dimetiltriptamina en humanos". Psychopharmacologia . 4 : 39–42 . doi : 10.1007/BF00429362 . PMID 14050410 . 
  18. ↑ Sard H, Kumaran G, Morency C, Roth BL, Toth BA, He P, et al. (octubre de 2005). "SAR de análogos de psilocibina: descubrimiento de un agonista selectivo de 5-HT 2C". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (20): 4555– 4559. doi : 10.1016/j.bmcl.2005.06.104 . PMID 16061378 .  
  19. ↑ Caldwell J, Sever PS (octubre de 1974). "La farmacología bioquímica de las drogas de abuso. I. Anfetaminas, cocaína y LSD". Clinical Pharmacology and Therapeutics . 16 (4): 625– 638. doi : 10.1002/cpt1974164625 . PMID 4607666. Szara71 también encontró que los microsomas hepáticos de rata y cobaya metabolizaban LSD, pero sugirió que en la rata (pero no en la cobaya) el producto era 13-hidroxi-LSD. Estudios en este laboratorio utilizando tanto 3H-LSD como 14C-LSD han mostrado seis metabolitos de LSD en la bilis de rata, dos de los cuales parecen ser conjugados de metabolitos hidroxilados.* [...] *Siddik, ZH: Datos no publicados. [...] 71. Szara, S.: Formación enzimática de un metabolito fenólico a partir de dietilamida del ácido lisérgico por microsomas de hígado de rata, Life Sci. 1:662-670, 1963. 
  • 13-OH-LSD - Diseño de isómeros
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