ácido 2,3-bisfosfoglicérico

El ácido 2,3-bisfosfoglicérico ( base conjugada 2,3-bisfosfoglicerato ) ( 2,3-BPG ), también conocido como ácido 2,3-difosfoglicérico (base conjugada 2,3-difosfoglicerato ) ( 2,3-DPG ), es un isómero de tres carbonos del intermediario glucolítico ácido 1,3-bisfosfoglicérico (1,3-BPG).

El D -2,3-BPG está presente en los glóbulos rojos humanos (eritrocitos ) a una concentración aproximada de 5  mmol/L. Se une con mayor afinidad a la hemoglobina desoxigenada (p. ej., cuando el glóbulo rojo está cerca de un tejido respiratorio) que a la hemoglobina oxigenada (p. ej., en los pulmones) debido a diferencias conformacionales: el 2,3-BPG (con un tamaño estimado de unos 9 Å ) se ajusta a la conformación de la hemoglobina desoxigenada (con un bolsillo de 11 angstroms), pero no tan bien a la conformación oxigenada (5 angstroms). Interactúa con las subunidades beta de la hemoglobina desoxigenada y disminuye la afinidad por el oxígeno, promoviendo alostéricamente la liberación de las moléculas de oxígeno restantes unidas a la hemoglobina. Por lo tanto, mejora la capacidad de los glóbulos rojos para liberar oxígeno cerca de los tejidos que más lo necesitan. El 2,3-BPG es, por consiguiente, un efector alostérico .

Su función fue descubierta en 1967 por Reinhold Benesch y Ruth Benesch . ^{[ 1 ]}

El 2,3-BPG se forma a partir del 1,3-BPG por acción de la enzima BPG mutasa . ^{[ 2 ]} Posteriormente, la 2,3-BPG fosfatasa lo degrada para formar 3-fosfoglicerato . Por lo tanto, su síntesis y degradación constituyen una forma de evitar un paso de la glucólisis , con un gasto neto de un ATP por molécula de 2,3-BPG generada a medida que la 2,3-BPG fosfatasa escinde el enlace de anhídrido mixto ácido carboxílico-fosfato de alta energía .

La vía glucolítica normal genera 1,3-BPG, que puede ser desfosforilado por la fosfoglicerato quinasa (PGK), generando ATP, o puede ser desviado a la vía de Luebering-Rapoport , donde la bisfosfoglicerato mutasa cataliza la transferencia de un grupo fosforilo de C1 a C2 de 1,3-BPG, dando 2,3-BPG. El 2,3-BPG, el organofosfato más concentrado en el eritrocito, forma 3-PG por la acción de la bisfosfoglicerato fosfatasa . La concentración de 2,3-BPG varía proporcionalmente a la [H+].

Existe un delicado equilibrio entre la necesidad de generar ATP para satisfacer las necesidades energéticas del metabolismo celular y la necesidad de mantener un estado adecuado de oxigenación/desoxigenación de la hemoglobina. Este equilibrio se mantiene mediante la isomerización del 1,3-BPG a 2,3-BPG, lo que potencia la desoxigenación de la hemoglobina.

Cuando el 2,3-BPG se une a la desoxihemoglobina, estabiliza el estado de baja afinidad por el oxígeno (estado T) del transportador de oxígeno. Se ajusta perfectamente a la cavidad de la conformación desoxi, aprovechando la simetría molecular y la polaridad positiva mediante la formación de puentes salinos con residuos de lisina e histidina en las subunidades β de la hemoglobina . El estado R, con el oxígeno unido a un grupo hemo, tiene una conformación diferente y no permite esta interacción. Por sí sola, la hemoglobina presenta una cinética sigmoidea. Al unirse selectivamente a la desoxihemoglobina, el 2,3-BPG estabiliza la conformación del estado T, dificultando la unión del oxígeno a la hemoglobina y aumentando la probabilidad de su liberación a los tejidos adyacentes.

Un aumento en los niveles de 2,3-BPG facilita esencialmente el suministro de oxígeno desde la hemoglobina a los tejidos diana, aunque a costa de dificultar ligeramente la captación de oxígeno por parte de la hemoglobina en los pulmones. Este mecanismo optimiza la oxigenación materno-fetal, ya que los niveles de 2,3-BPG fetal son inferiores a los maternos, lo que resulta en una mayor captación de oxígeno por la sangre fetal en la placenta.

Aclimatación a gran altitud

El 2,3-BPG también puede servir para contrarrestar fisiológicamente ciertas alteraciones metabólicas de la curva de disociación de la oxihemoglobina. Por ejemplo, a grandes altitudes , el bajo contenido de oxígeno atmosférico puede causar hiperventilación y la consiguiente alcalosis metabólica , lo que provoca un desplazamiento anormal hacia la izquierda de la curva de disociación de la oxihemoglobina, y esto puede contrarrestarse con un aumento del 2,3-BPG. ^{[ 3 ]} La enseñanza tradicional ha afirmado que el aumento fisiológico de 2,3-BPG observado a grandes altitudes simplemente facilita el suministro de oxígeno a los tejidos diana, pero este mecanismo por sí solo se refuta con el razonamiento de que la disminución de la afinidad por el oxígeno también inhibiría la captación de oxígeno en los pulmones y, posiblemente, daría como resultado una disminución neta del suministro total de oxígeno a los tejidos diana. ^{[ 3 ]}

Oxigenación materno-fetal

En mujeres embarazadas, se observa un aumento del 30 % en la concentración intracelular de 2,3-BPG. Esto disminuye la afinidad de la hemoglobina materna por el oxígeno, lo que permite que se transfiera más oxígeno al feto a través de las arterias uterinas maternas. El feto presenta una baja sensibilidad al 2,3-BPG, por lo que su hemoglobina tiene una mayor afinidad por el oxígeno. Por consiguiente, aunque la pO2 en las arterias uterinas sea baja, la arteria umbilical fetal (que transporta sangre desoxigenada) aún puede oxigenarse a partir de ellas.

El aumento de 2,3-BPG materno también provoca una disminución de la afinidad por la captación de oxígeno en los pulmones, pero esto suele compensarse con un aumento fisiológico de la frecuencia respiratoria durante el embarazo. ^{[ 4 ]}

Por otro lado, la hemoglobina fetal (HbF) presenta una baja afinidad por el 2,3-BPG, lo que resulta en una mayor afinidad de unión al oxígeno. Esta mayor afinidad de unión al oxígeno, en comparación con la hemoglobina adulta (HbA), se debe a que la HbF posee dos dímeros α/γ, a diferencia de los dos dímeros α/β de la HbA. Los residuos de histidina positivos de las subunidades β de la HbA, esenciales para la formación del sitio de unión del 2,3-BPG, son reemplazados por residuos de serina en las subunidades γ de la HbF. De esta forma, se pierde la histidina nº143, lo que dificulta la unión del 2,3-BPG a la hemoglobina fetal, que se asemeja a la hemoglobina pura. La mayor afinidad de unión de la hemoglobina fetal, en comparación con la HbA, facilita el paso del oxígeno a través de la membrana placentaria, desde la madre al feto.

Hipertiroidismo

Un estudio de 2004 analizó los efectos de la hormona tiroidea sobre los niveles de 2,3-BPG. El resultado fue que el hipertiroidismo modula in vivo el contenido de 2,3-BPG en los eritrocitos mediante cambios en la expresión de la fosfoglicerato mutasa (PGM) y la 2,3-BPG sintasa. Este resultado muestra que el aumento en el contenido de 2,3-BPG de los eritrocitos observado en el hipertiroidismo no depende de ninguna variación en la tasa de hemoglobina circulante, sino que parece ser una consecuencia directa del efecto estimulante de las hormonas tiroideas sobre la actividad glucolítica de los eritrocitos. ^{[ 5 ]}

anemia crónica

En pacientes con anemia crónica, cuando la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre disminuye, los glóbulos rojos aumentan su concentración intracelular de 2,3-BPG hasta cinco veces en un lapso de una a dos horas. Esto provoca un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno y una mayor liberación de oxígeno a los tejidos.

Enfermedad respiratoria crónica con hipoxia

Se han observado niveles elevados de 2,3-BPG en individuos con hipoxia crónica y enfermedad pulmonar crónica. ^{[ 6 ]}

Se ha observado una asociación entre bajas cantidades de 2,3-BPG y la aparición de edema pulmonar de gran altitud en altitudes elevadas.

Hemodiálisis

En un estudio de 1998, se analizó la concentración de 2,3-BPG en eritrocitos durante el proceso de hemodiálisis . La concentración de 2,3-BPG se expresó en relación con la concentración del tetrámero de hemoglobina (Hb4) como la relación 2,3-BPG/Hb4. Fisiológicamente, se esperaría que un aumento en los niveles de 2,3-BPG contrarrestara la hipoxia que se observa frecuentemente en este proceso. Sin embargo, los resultados muestran una disminución en la relación 2,3-BPG/Hb4. Esto se debe al propio procedimiento: se cree que el estrés mecánico sobre los eritrocitos provoca la liberación de 2,3-BPG, que luego se elimina mediante hemodiálisis. Las concentraciones de calcio , fosfato , creatinina , urea y albúmina no se correlacionaron significativamente con el cambio total en la relación 2,3-BPG/Hb4. Sin embargo, la proporción muestreada justo antes de la diálisis se correlacionó de manera significativa y positiva con la dosis semanal total de eritropoyetina (hormona principal en la formación de eritrocitos ) administrada a los pacientes. ^{[ 7 ]}

Sangre transfundible

El almacenamiento de sangre transfundible en un banco de sangre reduce el 2,3-BPG. ^{[ 6 ]}

• Curva de disociación oxígeno-hemoglobina

• Un modelo en vivo del efecto del cambio de 2,3 BPG en la curva de saturación de oxihemoglobina.