Hispanopedia WikiEl complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa ( OADHC , OADHc ) o complejo α-cetoadipato deshidrogenasa es un complejo multienzimático mitocondrial , conocido principalmente por su papel en la degradación de lisina , triptófano e hidroxilisina . Pertenece a la familia de los complejos 2-oxoácido deshidrogenasa .
Reacción
La actividad enzimática del complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa se puede resumir mediante la siguiente reacción: [ 1 ]
La OADHC también puede procesar 2-oxopimelato , un sustrato no nativo, pero lo hace más de 100 veces menos eficientemente que su sustrato natural, el 2-oxoadipato. [ 2 ]
Componentes
El OADHC consta de tres componentes enzimáticos distintos:
E1a es la enzima E1 específica para el 2-oxoadipato ("a"), mientras que E2o es la subunidad E2 compartida por algunos complejos de 2-oxoácidos ("o"), como el OADHC y el complejo de 2-oxoglutarato deshidrogenasa (OGDC), pero no por otros como el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDHC) o el complejo de α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDC). [ 4 ]
Función
Glutarilación de proteínas mitocondriales
La OADHC cataliza la descarboxilación oxidativa del 2-oxoadipato a glutaril-CoA en la vía de degradación de la lisina y el triptófano. [ 5 ] El glutaril-CoA puede actuar como donador de grupos acilo para la glutarilación de la lisina , una modificación postraduccional no enzimática . [ 5 ] Se ha demostrado que la propia OADHC sufre autoglutarilación, lo que puede inhibir su actividad y crear un bucle de retroalimentación reguladora. [ 6 ] La sirtuína mitocondrial SIRT5 puede eliminar grupos glutarilo de forma dependiente de NAD + . [ 5 ]
Especies reactivas de oxígeno (ERO)
La OADHC produce superóxido y peróxido de hidrógeno en niveles comparables al sitio de flavina del Complejo I , una fuente conocida de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales. [ 7 ] Sin embargo, su actividad es mucho menor que la de otras enzimas relacionadas: aproximadamente siete veces menor que la del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa (OGDC), cuatro veces menor que la del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) y aproximadamente la mitad que la del complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDC). [ 7 ]
La producción de ROS aumenta cuando la relación NAD(P)H/NAD(P) + es alta, pero solo durante la reacción directa, donde el 2-oxoadipato se convierte en glutaril-CoA. [ 7 ] En contraste, el flujo inverso de electrones a través de E3 aislado con NADH no genera ROS, lo que indica que se requiere el recambio completo del sustrato por el complejo intacto. [ 7 ]
El sitio productor de ROS dentro de OADHC parece ser una región que contiene flavina distinta de la de OGDC. [ 7 ] Por lo tanto, OADHC representa una fuente mitocondrial de ROS y forma parte del conjunto isopotencial de NADH, un grupo de enzimas con características redox similares que generan ROS en condiciones altamente reductoras. [ 7 ]
Similitudes estructurales y funcionales
El complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa (OADHC) es uno de los cuatro complejos mitocondriales 2-oxoácido deshidrogenasa, junto con el complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa (OGDC), el complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDC) y el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). [ 8 ] Todos estos sistemas multienzimáticos catalizan la descarboxilación oxidativa de sus respectivos sustratos 2-oxoácido y comparten una arquitectura modular común, que consta de tres componentes centrales: E1 (una descarboxilasa específica del sustrato), E2 (dihidrolipoamida aciltransferasa) y E3 (dihidrolipoamida deshidrogenasa). [ 8 ] Cabe destacar que OADHC y OGDC comparten el mismo componente E2 (DLST), mientras que PDC y BCKDC utilizan componentes E2 distintos. [ 9 ] [ 3 ] [ 8 ] Sin embargo, los cuatro complejos comparten el mismo componente E3 y dependen de los mismos cofactores esenciales : pirofosfato de tiamina (TPP), ácido lipoico, FAD, NAD + y CoA. [ 8 ]
Más allá de sus similitudes con otros miembros de la familia del complejo de 2-oxoácido deshidrogenasa, la OADHC también comparte características clave con el sistema de escisión de glicina (GCS). En lugar de ser un complejo multienzimático de tres componentes, el GCS consta de cuatro proteínas distintas (P, H, T y L), siendo la proteína L idéntica al componente E3 (DLD) presente en los complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa. Al igual que este último, el GCS depende de cofactores comunes como el ácido lipoico, el FAD y el NAD + . A diferencia de los complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa, el GCS requiere exclusivamente tetrahidrofolato (THF). Este uso compartido del componente E3/DLD pone de relieve un vínculo bioquímico fundamental entre los complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa y el GCS, a pesar de sus distintos sustratos, dependencias de cofactores y funciones en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la regulación metabólica.
Relevancia clínica
Aciduria alfa-aminoadípica y alfa-cetoadípica (AMOXAD)
Las mutaciones bialélicas en el gen DHTKD1 , que codifica el componente E1a del OADHC, causan un trastorno autosómico recesivo poco frecuente conocido como aciduria alfa-aminoadípica y alfa-oxoadípica (AMOXAD). [ 1 ] Esta afección provoca la acumulación de 2-oxoadipato y 2-aminoadipato en plasma y orina debido a una degradación deficiente de lisina, hidroxilisina y triptófano. [ 1 ] Los síntomas clínicos varían ampliamente, desde anomalías bioquímicas asintomáticas hasta retraso del desarrollo , epilepsia o hipotonía . [ 1 ] La importancia clínica precisa de estas acumulaciones de metabolitos aún no está clara. [ 1 ]
Trastornos de la lipoilación
Los defectos en las vías de lipoilación mitocondrial pueden afectar a múltiples complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa, incluido el OADHC. [ 1 ] En fibroblastos de individuos con deficiencia de LIPT1 , se ha observado una reducción del flujo metabólico dependiente de OADHC. [ 1 ] Si bien los efectos sobre OADHC están menos caracterizados que para PDHC u OGDHC, los hallazgos indican que la actividad de OADHC también es sensible a la lipoilación alterada. [ 1 ]
Nota
A diferencia del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa, el "2-" en el complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa no debe omitirse, ya que "oxoadipato" por sí solo podría referirse a otros isómeros como el 3-oxoadipato .
Véase también
Referencias
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