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Oxoglutarate dehydrogenase complex

The oxoglutarate dehydrogenase complex ( OGDC ) or α-ketoglutarate dehydrogenase complex is a mitochondrial multienzyme complex , most commonly known for its role in the citric ...

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The oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDC) or α-ketoglutarate dehydrogenase complex is a mitochondrialmultienzyme complex, most commonly known for its role in the citric acid cycle. It belongs to the 2-oxoacid dehydrogenase complex family.

Units

Much like pyruvate dehydrogenase complex (PDC), this enzyme forms a complex composed of three components:

The OGDH E1-TPP mechanism involves the formation of a stabilized carbanion intermediate.

Four members of these multienzyme complexes have been characterized: one specific for pyruvate, a second specific for 2-oxoglutarate, a third specific for 2-oxoadipate, and a fourth specific for branched-chain α-keto acids.[2] The oxoglutarate dehydrogenase complex has the same subunit structure and thus uses the same cofactors (TPP, CoA, lipoate, FAD and NAD) as:

Among these, OGDC and OADHC are particularly closely related, as they not only share the same E2 and E3 components, but also catalyze chemically similar reactions within adjacent steps of lysine and tryptophan catabolism.[3][1] Notably, all four complexes rely on a common E3 subunit that is also employed by the glycine cleavage system (GCS) in the form of its L-protein, despite the GCS not belonging to this enzyme family.

Properties

Metabolic pathways

This enzyme participates in three different pathways:

Propiedades cinéticas

Los siguientes valores corresponden a Azotobacter vinelandii (1) : 

  • K M : 0,14 ± 0,04 mM
  • V máx  : 9 ± 3 μmol· min⁻¹ · mg⁻¹

Ciclo del ácido cítrico

Reacción

La reacción catalizada por esta enzima en el ciclo del ácido cítrico es:

α-cetoglutarato + NAD + + CoA → Succinil CoA + CO 2 + NADH
Oxoglutarato deshidrogenasa (α-cetoglutarato deshidrogenasa)

Esta reacción se desarrolla en tres etapas:

ΔG°' para esta reacción es -7,2 kcal mol −1 . La energía necesaria para esta oxidación se conserva en la formación de un enlace tioéster de succinil CoA .

Regulación

La oxoglutarato deshidrogenasa es un punto de control clave en el ciclo del ácido cítrico. Sus productos, la succinil-CoA y el NADH , la inhiben . Una alta carga energética en la célula también la inhibe. El ADP y los iones de calcio son activadores alostéricos de la enzima.

Al controlar la cantidad de equivalentes reductores disponibles generados por el ciclo de Krebs , la oxoglutarato deshidrogenasa ejerce un efecto regulador posterior sobre la fosforilación oxidativa y la producción de ATP . [ 4 ] Los equivalentes reductores (como NAD+/NADH) suministran los electrones que circulan por la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa. El aumento de los niveles de activación de la oxoglutarato deshidrogenasa incrementa las concentraciones de NADH en relación con NAD+. Las altas concentraciones de NADH estimulan un aumento del flujo a través de la fosforilación oxidativa.

Si bien un aumento en el flujo a través de esta vía genera ATP para la célula, también genera especies de radicales libres como subproducto, que pueden causar estrés oxidativo a las células si se dejan acumular.

La oxoglutarato deshidrogenasa se considera un sensor redox en las mitocondrias y tiene la capacidad de modificar el nivel de funcionamiento mitocondrial para ayudar a prevenir el daño oxidativo. [ 5 ] En presencia de una alta concentración de especies de radicales libres, la oxoglutarato deshidrogenasa experimenta una inhibición mediada por radicales libres totalmente reversible. [ 6 ] En casos extremos, la enzima también puede sufrir una inhibición oxidativa completa. [ 6 ]

Cuando las mitocondrias se tratan con un exceso de peróxido de hidrógeno , el flujo a través de la cadena de transporte de electrones se reduce y la producción de NADH se detiene. [ 6 ] [ 7 ] Tras el consumo y la eliminación de la fuente de radicales libres, se restablece la función mitocondrial normal.

Se cree que la inhibición temporal de la función mitocondrial se debe a la glutationilación reversible del dominio del ácido lipoico E2 de la oxoglutarato deshidrogenasa. [ 7 ] La glutationilación, una forma de modificación postraduccional , ocurre durante períodos de mayor concentración de radicales libres y puede revertirse después del consumo de peróxido de hidrógeno a través de la glutaredoxina . [ 6 ] La glutationilación "protege" el ácido lipoico del dominio E2 del daño oxidativo, lo que ayuda a preservar el complejo de la oxoglutarato deshidrogenasa del estrés oxidativo.

La actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa se desactiva en presencia de radicales libres para proteger la enzima del daño. Una vez que la célula consume los radicales libres, la actividad de la enzima se reactiva mediante la glutaredoxina. La reducción de la actividad de la enzima en momentos de estrés oxidativo también contribuye a ralentizar el flujo a través de la cadena de transporte de electrones, lo que disminuye la producción de radicales libres.

Además de los radicales libres y el estado redox mitocondrial, la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa también está regulada por las proporciones de ATP/ADP, la proporción de succinil-CoA a CoA-SH y las concentraciones de varios cofactores de iones metálicos (Mg2+, Ca2+). [ 8 ] Muchos de estos reguladores alostéricos actúan en el dominio E1 del complejo enzimático, pero los tres dominios del complejo enzimático pueden controlarse alostéricamente. [ 9 ] La actividad del complejo enzimático se incrementa con altos niveles de ADP y Pi, Ca2+ y CoA-SH. La enzima se inhibe con altos niveles de ATP, altos niveles de NADH y altas concentraciones de succinil-CoA. [ 9 ]

respuesta al estrés

La oxoglutarato deshidrogenasa participa en la respuesta celular al estrés. El complejo enzimático sufre una inhibición temporal mediada por el estrés tras una exposición aguda al mismo. Este período de inhibición temporal desencadena una respuesta de regulación positiva más intensa, lo que permite un mayor nivel de actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa para compensar la exposición aguda al estrés. [ 10 ] Las exposiciones agudas al estrés suelen producirse a niveles bajos y tolerables para la célula.

Pueden surgir patologías cuando el estrés se acumula o se convierte en estrés crónico. La respuesta de regulación positiva que ocurre después de una exposición aguda puede agotarse si la inhibición del complejo enzimático se vuelve demasiado fuerte. [ 10 ] El estrés en las células puede causar una desregulación en la biosíntesis del neurotransmisor glutamato . La toxicidad del glutamato en el cerebro se debe a una acumulación de glutamato en momentos de estrés. Si la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa es disfuncional (sin compensación adaptativa del estrés), la acumulación de glutamato no se puede corregir y pueden producirse patologías cerebrales. La oxoglutarato deshidrogenasa disfuncional también puede predisponer a la célula al daño causado por otras toxinas que pueden provocar neurodegeneración . [ 11 ]

Patología

La 2-oxoglutarato deshidrogenasa es un autoantígeno reconocido en la cirrosis biliar primaria , una forma de insuficiencia hepática aguda. Estos anticuerpos parecen reconocer la proteína oxidada que ha resultado de respuestas inmunes inflamatorias. Algunas de estas respuestas inflamatorias se explican por la sensibilidad al gluten . [ 12 ] Otros autoantígenos mitocondriales incluyen la piruvato deshidrogenasa y el complejo de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que son antígenos reconocidos por anticuerpos antimitocondriales .

La actividad del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa disminuye en muchas enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y la parálisis supranuclear se asocian con un aumento del estrés oxidativo en el cerebro. [ 13 ] Específicamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer, la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa se reduce significativamente. [ 14 ] Esto sugiere que la porción del ciclo de Krebs responsable de la acumulación de especies de radicales libres en el cerebro de los pacientes podría ser un complejo oxoglutarato deshidrogenasa disfuncional. El mecanismo de inhibición de este complejo enzimático relacionado con la enfermedad aún se desconoce en gran medida.

En la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) debida a la deficiencia de ACSF3 , la síntesis mitocondrial de ácidos grasos (mtFAS) se ve afectada, siendo esta la reacción precursora de la biosíntesis del ácido lipoico . [ 15 ] [ 16 ] El resultado es una reducción en el grado de lipoilación de enzimas mitocondriales importantes, como el complejo de la oxoglutarato deshidrogenasa (OGDC). [ 16 ]

Referencias

  1. 1 2 Nemeria, Natalia S.; Gerfen, Gary; Yang, Luying; Zhang, Xu; Jordan, Frank (septiembre de 2018). "Evidencia de interacción funcional y regulatoria entre el complejo de la 2-oxoglutarato deshidrogenasa del ciclo del ácido tricarboxílico y la 2-oxoadipato deshidrogenasa en las vías de degradación de l-lisina, l-hidroxilisina y l-triptófano a partir de estudios in vitro" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1859 (9): 932– 939. doi : 10.1016/j.bbabio.2018.05.001 .
  2. ↑ Mailloux, Ryan J. (junio de 2024). "La creciente importancia de los complejos de α-cetoácido deshidrogenasa como plataformas de señalización intracelular e intercelular para la regulación del metabolismo" . Redox Biology . 72 103155. doi : 10.1016/j.redox.2024.103155 . PMC 11021975. PMID 38615490 .  
  3. ↑ Nemeria, Natalia S.; Gerfen, Gary; Nareddy, Pradeep Reddy; Yang, Luying; Zhang, Xu; Szostak, Michal; Jordan, Frank (febrero de 2018). "Los complejos mitocondriales de 2-oxoadipato y 2-oxoglutarato deshidrogenasa comparten sus componentes E2 y E3 para su función y ambos generan especies reactivas de oxígeno" . Free Radical Biology and Medicine . 115 : 136–145 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.018 . PMID 29191460 . 
  4. ↑ Tretter L, Adam-Vizi V (diciembre de 2005). "Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa: un objetivo y generador de estrés oxidativo" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 360 (1464): 2335–45 . doi : 10.1098/rstb.2005.1764 . PMC 1569585. PMID 16321804 .  
  5. ^ McLain AL, Szweda PA, Szweda LI (enero de 2011). "α-cetoglutarato deshidrogenasa: un sensor redox mitocondrial" . Investigación sobre radicales libres . 45 (1): 29– 36. doi : 10.3109/10715762.2010.534163 . PMC 3169906 . PMID 21110783 .  
  6. 1 2 3 4 McLain AL, Cormier PJ, Kinter M, Szweda LI (agosto de 2013). "Glutatiónilación de la α-cetoglutarato deshidrogenasa: la naturaleza química y la susceptibilidad relativa del cofactor ácido lipoico a la modificación" . Free Radical Biology & Medicine . 61 : 161–9 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020 . PMC 3883985. PMID 23567190 .  
  7. 1 2 Applegate MA, Humphries KM, Szweda LI (enero de 2008). "Inhibición reversible de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa por peróxido de hidrógeno: glutatiónilación y protección del ácido lipoico". Biochemistry . 47 (1): 473– 8. doi : 10.1021/bi7017464 . PMID 18081316 . 
  8. ↑ Qi F, Pradhan RK, Dash RK, Beard DA (septiembre de 2011). "Cinética detallada y regulación de la 2-oxoglutarato deshidrogenasa de mamíferos" . BMC Biochemistry . 12 (1) 53. doi : 10.1186/1471-2091-12-53 . PMC 3195097. PMID 21943256 .  
  9. 1 2 Strumilo S (2005). "Hechos a menudo ignorados sobre el control del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa". Biochemistry and Molecular Biology Education . 33 (4): 284– 287. doi : 10.1002/bmb.2005.49403304284 . S2CID 86257831 . 
  10. 1 2 Graf A, Trofimova L, Loshinskaja A, Mkrtchyan G, Strokina A, Lovat M, et al. (enero de 2013). "Regulación positiva de la 2-oxoglutarato deshidrogenasa como respuesta al estrés". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 45 (1): 175– 89. doi : 10.1016/j.biocel.2012.07.002 . PMID 22814169 .  
  11. ↑ Gibson GE, Blass JP, Beal MF, Bunik V (2005). "El complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa: un mediador entre las mitocondrias y el estrés oxidativo en la neurodegeneración". Molecular Neurobiology . 31 ( 1– 3): 43– 63. doi : 10.1385/mn:31:1-3:043 . PMID 15953811 . S2CID 10787919 .  
  12. ↑ Leung PS, Rossaro L, Davis PA, Park O, Tanaka A, Kikuchi K, et al. (noviembre de 2007). " Anticuerpos antimitochondriales en la insuficiencia hepática aguda: implicaciones para la cirrosis biliar primaria" . Hepatology . 46 (5): 1436– 42. doi : 10.1002/hep.21828 . PMC 3731127. PMID 17657817 .   
  13. ↑ Shi Q, Xu H, Yu H, Zhang N, Ye Y, Estevez AG, et al. (mayo de 2011). " Inactivación y reactivación del complejo de la α-cetoglutarato deshidrogenasa mitocondrial" . The Journal of Biological Chemistry . 286 (20): 17640– 8. doi : 10.1074/jbc.M110.203018 . PMC 3093839. PMID 21454586 .   
  14. ↑ Sorbi S, Bird ED, Blass JP (enero de 1983). "Disminución de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa en el cerebro de pacientes con Huntington y Alzheimer". Annals of Neurology . 13 (1): 72–8 . doi : 10.1002/ana.410130116 . PMID 6219611. S2CID 29106528 .  
  15. ↑ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray-Blais, Christiane ; Clarke, Joe TR; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel-Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Aciduria malónica y metilmalónica combinada debida a mutaciones de ACSF3: curso clínico benigno en una cohorte no seleccionada" . Journal of Inherited Metabolic Disease . 42 (1): 107– 116. doi : 10.1002/jimd.12032 . ISSN 0141-8955 . PMID 30740739 .  
  16. 1 2 Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "El papel emergente de la sintasa de ácidos grasos mitocondrial (mtFASII) en la regulación del metabolismo energético" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1864 (11): 1629– 1643. doi : 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 . PMID 31376476 . 

Lecturas adicionales

  • Bunik V, Westphal AH, de Kok A (junio de 2000). "Propiedades cinéticas del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa de Azotobacter vinelandii: evidencia de la formación de un complejo precatalítico con 2-oxoglutarato" . European Journal of Biochemistry . 267 (12): 3583–91 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01387.x . PMID 10848975 . 
  • Bunik VI, Strumilo S (2009). "Regulación de la catálisis dentro de la red celular: implicaciones metabólicas y de señalización de la descarboxilación oxidativa del 2-oxoglutarato". Current Chemical Biology . 3 (3): 279– 290. doi : 10.2174/187231309789054904 .
  • Bunik VI, Fernie AR (agosto de 2009). "Control metabólico ejercido por la reacción de la 2-oxoglutarato deshidrogenasa: una comparación entre reinos de la encrucijada entre la producción de energía y la asimilación de nitrógeno". The Biochemical Journal . 422 (3): 405–21 . doi : 10.1042/bj20090722 . PMID 19698086 . 
  • Trofimova L, Lovat M, Groznaya A, Efimova E, Dunaeva T, Maslova M, et  al. (octubre de 2010). "Impacto conductual de la regulación del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa cerebral por análogo de fosfonato sintético de 2-oxoglutarato: implicaciones en el papel del complejo en enfermedades neurodegenerativas" . International Journal of Alzheimer's Disease . 2010 749061. doi : 10.4061/2010/749061 . PMC 2964918. PMID 21049004 .