Cladribina

Según la etiqueta de la UE, los comprimidos de cladribina están indicados para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente altamente activa, definida por características clínicas o de imagen: (i) pacientes con una recaída en el año anterior y al menos una lesión T1 Gd+ o 9 o más lesiones T2, mientras reciben otras terapias modificadoras de la enfermedad o (ii) pacientes con dos o más recaídas en el año anterior, estén o no en tratamiento modificador de la enfermedad. ^{[ 9 ]}

Para el tratamiento de mantenimiento de la esclerosis múltiple se utilizan dos enfoques principales: la inmunomodulación y la inmunosupresión , y, alternativamente, la terapia de reconstitución inmunitaria. En esta última categoría, los comprimidos de cladribina se administran de forma intermitente como un tratamiento breve sin inmunosupresión continua. A diferencia de las terapias de mantenimiento, la eficacia clínica se extiende más allá del período de dosificación. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Los comprimidos de cladribina se administran en dos ciclos separados por un año (un máximo de 20 días de tratamiento). La dosis acumulada recomendada es de 3,5  mg/kg de peso corporal durante dos años, administrada en un ciclo de tratamiento de 1,75  mg/kg al año. Cada ciclo de tratamiento consta de dos semanas de tratamiento: una al inicio del primer mes y otra al inicio del segundo mes del año de tratamiento correspondiente. Cada semana de tratamiento consta de cuatro o cinco días en los que el paciente recibe 10  mg o 20  mg (uno o dos comprimidos) como dosis diaria única, según su peso corporal. ^{[ 9 ]}

Antes de iniciar el tratamiento con comprimidos de cladribina, se deben realizar análisis de sangre, resonancia magnética y pruebas de detección de infecciones. Debido al mayor riesgo de herpes zóster asociado al uso de comprimidos de cladribina, se recomienda que los pacientes con anticuerpos negativos para el virus varicela-zóster se vacunen antes de comenzar el tratamiento. No se debe iniciar el tratamiento entre 4 y 6 semanas después de recibir una vacuna viva o atenuada debido al riesgo de infección activa. Asimismo, se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o atenuadas durante y después del tratamiento, pero se puede considerar cuando el recuento de linfocitos se haya recuperado a ≥1000 células/ ^mm³ . ^{[ 9 ]}

Una vez completados los dos ciclos de tratamiento, no se requiere ningún otro tratamiento ni seguimiento adicional. ^{[ 9 ]}

El uso de comprimidos de cladribina está contraindicado en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis. ^{[ 9 ]}

La cladribina inyectable suprime la capacidad del cuerpo para producir nuevos linfocitos, células asesinas naturales y neutrófilos (lo que se denomina mielosupresión ); los datos de estudios sobre la leucemia de células pilosas mostraron que aproximadamente el 70 % de las personas que tomaban el fármaco desarrollaron niveles peligrosamente bajos de glóbulos blancos y aproximadamente el 30 % desarrollaron infecciones, algunas de las cuales progresaron a choque séptico ; aproximadamente el 40 % de las personas que tomaban el fármaco tenían menos glóbulos rojos y desarrollaron anemia grave ; y aproximadamente el 10 % de las personas tenían muy pocas plaquetas . ^{[ 13 ]} Con la dosis utilizada para tratar la leucemia de células pilosas en dos ensayos clínicos, el 16 % de las personas presentaron erupciones cutáneas y el 22 % presentaron náuseas; las náuseas generalmente no provocaron vómitos. ^{[ 13 ]}

Los comprimidos de cladribina se dirigen a las células del sistema inmunitario adaptativo con un impacto mínimo en las células inmunitarias innatas. Aunque el mecanismo exacto por el cual la cladribina ejerce su efecto terapéutico no está completamente dilucidado, se propone que tiene un efecto transitorio sobre el agotamiento de los linfocitos B y T, interrumpiendo la cascada de eventos inmunitarios centrales en la esclerosis múltiple. Como resultado, puede informarse una reducción en el recuento de linfocitos ( linfopenia ) después del tratamiento. ^{[ 9 ]} En ensayos clínicos, los niveles de linfocitos por encima del Grado 0 (≥1000 células/mm ³ ) y Grado 1 (<1000–800 células/mm ³ ) se mantuvieron en la mayoría de los pacientes, y los niveles continuaron mejorando después del período de dosificación de 2 años. ^{[ 21 ]} Menos del 1% de los pacientes desarrollaron linfopenia de Grado 4 (<200 células/mm ³ ). Es importante que los pacientes con recuentos de linfocitos inferiores a 500 células/mm³ ^sean monitorizados activamente para detectar signos sugestivos de infección y que se administren tratamientos antiinfecciosos a los pacientes en riesgo. ^{[ 9 ] [ 22 ]}

A pesar de la reducción inicial en el recuento de linfocitos después del tratamiento, los estudios mostraron que el riesgo general de infección en pacientes que recibieron tabletas de cladribina fue comparable al de aquellos que recibieron placebo, excepto por la infección por herpes zóster. ^{[ 22 ]} Debido a este mayor riesgo, se recomienda que los pacientes se sometan a pruebas de detección del virus varicela-zóster y que los pacientes con anticuerpos negativos se vacunen antes de recibir el tratamiento. ^{[ 9 ]} En un análisis de datos posteriores a la aprobación, hasta 2020, no se observaron nuevas señales de seguridad de infección en más de 18 000 pacientes. ^{[ 23 ]}

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con leucemia de células pilosas tratados con cladribina parenteral. ^{[ 9 ]} Sin embargo, en un seguimiento de hasta 10 años de pacientes que recibieron comprimidos de cladribina para la esclerosis múltiple, no se han observado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva; se debe realizar una resonancia magnética basal antes de iniciar el tratamiento. ^{[ 9 ]}

En los ensayos clínicos, se observaron neoplasias malignas con mayor frecuencia en pacientes tratados con comprimidos de cladribina en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En comparación con una población de referencia equivalente de la base de datos del Observatorio Mundial del Cáncer, los comprimidos de cladribina no mostraron un mayor riesgo de neoplasia maligna en los datos de evidencia del mundo real a largo plazo. ^{[ 9 ] [ 22 ]}

Ernest Beutler y Dennis A. Carson habían estudiado la deficiencia de adenosina desaminasa y reconocieron que, dado que la falta de esta enzima provocaba la destrucción de los linfocitos B, un fármaco diseñado para inhibirla podría ser útil en los linfomas. Carson sintetizó cladribina y, mediante investigación clínica en Scripps a partir de la década de 1980, Beutler la probó en infusión intravenosa y descubrió que era especialmente útil para tratar la leucemia de células pilosas. Ninguna compañía farmacéutica estaba interesada en comercializar el fármaco, ya que la leucemia de células pilosas era una enfermedad rara , por lo que el laboratorio de Beutler lo sintetizó, lo envasó y lo suministró a la farmacia del hospital; el laboratorio también desarrolló una prueba para monitorizar los niveles en sangre. Este fue el primer tratamiento que logró una remisión prolongada de la leucemia de células pilosas, que hasta entonces era intratable. ^{[ 29 ] : 14–15}

En febrero de 1991, Scripps inició una colaboración con Johnson & Johnson para comercializar la cladribina intravenosa, y en diciembre de ese mismo año, Johnson & Johnson presentó una solicitud de nuevo fármaco ; la cladribina fue aprobada por la FDA en 1993 para la leucemia de células pilosas como medicamento huérfano , ^{[ 30 ]} y fue aprobada en Europa ese mismo año. ^{[ 31 ] : 2}

La formulación subcutánea se desarrolló en Suiza a principios de la década de 1990 y fue comercializada por Lipomed GmbH en la década de 2000. ^{[ 31 ] : 2 [ 32 ]}

A mediados de la década de 1990, Beutler, en colaboración con Jack Sipe, neurólogo del Instituto Scripps, llevó a cabo varios ensayos clínicos para explorar la utilidad de la cladribina en la esclerosis múltiple, basándose en los efectos inmunosupresores del fármaco. El conocimiento de Sipe sobre la esclerosis múltiple y el interés de Beutler en esta enfermedad, debido a que su hermana la padecía, dieron lugar a una colaboración muy productiva. ^{[ 33 ]} Ortho-Clinical, una filial de Johnson & Johnson, presentó una solicitud de nuevo fármaco para la cladribina para la esclerosis múltiple en 1997, pero la retiró a finales de la década de 1990 después de que las conversaciones con la FDA demostraran que se necesitarían más datos clínicos. ^{[ 33 ]}

Ivax adquirió los derechos para la administración oral de cladribina para tratar la esclerosis múltiple de Scripps en 2000, ^{[ 34 ]} y se asoció con Serono en 2002. ^{[ 35 ]} Ivax fue adquirida por Teva en 2006, ^{[ 36 ] [ 37 ]} y Merck KGaA adquirió el control del negocio farmacéutico de Serono en 2006. ^{[ 38 ]}

Ivax y Serono desarrollaron una formulación oral del fármaco con ciclodextrina ^{[ 39 ] : 16} , y luego Merck KGaA realizó ensayos clínicos. Merck KGaA presentó una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos en 2009, que fue rechazada en 2010, y una apelación fue denegada en 2011. ^{[ 39 ] : 4–5} Asimismo, la solicitud de nuevo fármaco de Merck KGaA ante la FDA fue rechazada en 2011. ^{[ 40 ]}

La relación beneficio/riesgo no estaba clara para los reguladores, y se solicitaron estudios adicionales para abordar las preocupaciones relacionadas con la linfopenia grave y los casos de cáncer observados durante los ensayos fundamentales. ^{[ 39 ] : 54–55} Los estudios clínicos de esclerosis múltiple aún estaban en curso en el momento de los rechazos, y Merck KGaA se comprometió a completarlos. ^{[ 40 ]} Un metaanálisis de datos de ensayos clínicos que comparaban el riesgo de cáncer y otras terapias modificadoras de la enfermedad mostró que los comprimidos de cladribina no aumentaban el riesgo de cáncer en las dosis utilizadas en los ensayos clínicos iniciales. ^{[ 41 ]}

Basándose en los datos de apoyo de los ensayos clínicos completados que confirmaron que no había un mayor riesgo de cáncer, Merck anunció que volvería a solicitar la aprobación regulatoria. ^{[ 42 ]} En 2016, la EMA aceptó su solicitud de revisión. ^{[ 43 ]} El 22 de junio de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA adoptó una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple. ^{[ 44 ]}

Los comprimidos de cladribina fueron aprobados posteriormente en Europa, en agosto de 2017, para la esclerosis múltiple remitente-recurrente altamente activa, y desde entonces han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente y secundaria progresiva en los EE. UU. ^{[ 45 ]}