Hispanopedia WikiLa oxidopamina , también conocida como 6-hidroxidopamina ( 6-OHDA ) o 2,4,5-trihidroxifenetilamina , es una neurotoxina monoaminérgica sintética utilizada por los investigadores para destruir selectivamente las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas del cerebro.
El principal uso de la oxidopamina en la investigación científica es inducir parkinsonismo en animales de laboratorio mediante la lesión de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta , con el fin de desarrollar y probar nuevos medicamentos y tratamientos para la enfermedad de Parkinson .
Historia
La neurotoxina oxidopamina fue descrita por primera vez en 1959. Años después, en 1968, Ungerstedt desarrolló el primer modelo que explotaba la neurotoxicidad de la oxidopamina , obteniendo un modelo animal de acinesia con una tasa de mortalidad muy alta. Desde entonces, la oxidopamina se ha convertido en una neurotoxina ampliamente utilizada para crear modelos animales de la enfermedad de Parkinson. [ 1 ]
Uso
La toxina oxidopamina es un antagonista del neurotransmisor dopamina y se utiliza comúnmente para crear modelos animales experimentales de la enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad provoca la degeneración de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, lo que resulta en una disminución de la dopamina. Por lo tanto, la oxidopamina puede inducir la enfermedad de Parkinson en modelos animales. Estos modelos pueden utilizarse para investigar tratamientos para la enfermedad de Parkinson. [ 2 ] La toxina también se utiliza en modelos experimentales del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y del síndrome de Lesch-Nyhan . [ 3 ] [ 4 ]
Estructura y reactividad
Estructura
La oxidopamina es un compuesto orgánico sólido y neurotóxico, derivado de la dopamina. Es un bencenotriol derivado de la fenetilamina , donde los hidrógenos del anillo fenilo en las posiciones 2, 4 y 5 se reemplazan por grupos hidroxilo. La oxidopamina es un aminoácido primario, un bencenotriol y una catecolamina . Su peso molecular es de 169,18 y su fórmula molecular es C₈H₁₁NO₃ . Su punto de fusión es de 232 grados Celsius . [ 5 ]
Reactividad y reacciones
La toxina oxidopamina es un compuesto relativamente inestable. En ciertas condiciones experimentales, la oxidopamina sufre autooxidación . Esto puede dar lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), principalmente superóxido y peróxido de hidrógeno. La generación de ERO también aumenta por la acción de la oxidopamina mediante la inhibición de los complejos I y IV de la cadena de transporte de electrones. [ 3 ]
No reacciona rápidamente con el aire ni con el agua. Los grupos reactivos de la oxidopamina son el fenol y el grupo amino. [ 5 ] La oxidopamina interactúa principalmente con estructuras que contienen norepinefrina , pero también con estructuras que contienen dopamina. Sin embargo, las interacciones con estructuras que contienen dopamina son menos frecuentes.
Síntesis
La oxidopamina fue caracterizada y sintetizada hace mucho tiempo, a partir de 2,4,5-trimetoxi y 2,4,5-tribenciloxibenzaldehído respectivamente, por Harley-Mason y Lee y Dickson. La síntesis en múltiples pasos de Senoh y Witkop implica la adición de metanol para convertirse en un intermedio o-quinona aplicable. Debido a los bajos rendimientos generales y los procedimientos relativamente complejos, se desea informar un esquema alternativo para la síntesis de este fármaco. Con un rendimiento global de aproximadamente el 60%, la fenetilamina 3 se prepara a través de nitroestireno partiendo de isovanilina. El paso central en la síntesis de oxidopamina es una oxidación de sal de Fremy de 3-hidroxi-4-metoxifenetilamina que forma la p-quinona correspondiente. La reacción de Teuber solo tiene éxito cuando la función amino está protegida por acetilación, carbobenzoxilación o formilación. Con los derivados N-carbobenzoxi y N-acetil se pueden obtener rendimientos casi cuantitativos de la p-quinona. [ 6 ]
Formularios disponibles
La oxidopamina se inyecta directamente en la vía nigroestriatal , actuando sobre los transportadores de dopamina (DAT). Esto se puede realizar mediante inyecciones estereotáxicas, aunque experimentalmente se permite la administración bilateral y unilateral. Al afectar la vía nigroestriatal, provoca la pérdida de terminales dopaminérgicas en el estriado y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc). [ 7 ]
Mecanismos
La oxidopamina es captada y se acumula en las neuronas catecolaminérgicas. Esta captación se ve facilitada por los receptores de membrana de dopamina y noradrenalina debido a la similitud estructural entre ambas. Dentro de la neurona, la oxidopamina es oxidada por la monoaminooxidasa, produciendo productos tóxicos como peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ) , quinonas de catecolaminas y especies reactivas de oxígeno (ERO). Estas quinonas pueden atacar grupos nucleofílicos intracelulares. [ 8 ]
6-hidroxidopamina + O 2 → quinonas + H 2 O 2 . [ 8 ]
Para inducir parkinsonismo en animales, es necesario destruir alrededor del 70 % de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del cerebro, lo cual se suele lograr con oxidopamina o con la neurotoxina MPTP . Es probable que ambos agentes destruyan las neuronas mediante la generación de especies reactivas de oxígeno, como los radicales superóxido . Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que la 6-OHDA modifica las proteínas mediante la modificación de la cisteína, lo que implica una causa adicional de muerte celular neuronal. [ 9 ]
Metabolismo
Se cree que la 6-OHDA ingresa a las neuronas a través de los transportadores de recaptación de dopamina y noradrenalina (norepinefrina) . La oxidopamina se usa frecuentemente junto con un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (como la desipramina ) para destruir selectivamente las neuronas dopaminérgicas. [ 9 ]
Eficacia y efectos secundarios
Eficacia
La oxidopamina se administra mediante inyección y provoca un aumento del drenaje del humor acuoso y una disminución de la presión intraocular (PIO), con una duración de entre unos días y dos semanas. El objetivo principal de la 6-hidroxidopamina es aumentar la sensibilidad a los agonistas alfa y beta-adrenérgicos . La fase de hipersensibilidad dura hasta seis meses y puede mantenerse mediante inyecciones repetidas.
Efectos adversos
El uso de 6-hidroxidopamina conlleva varios efectos. Los efectos adversos más comunes causados por las inyecciones son hiperemia, hemorragia subconjuntival, midriasis transitoria, quemosis, edema palpebral y ptosis (que puede durar algunas semanas).
Toxicidad
Existen varias formas en que la oxidopamina puede causar toxicidad ; sin embargo, a menudo es difícil determinar qué mecanismo causa el daño celular tras la exposición. [ 3 ] También se cree que los efectos tóxicos de la 6-OHDA se deben a la captación de la sustancia por las terminaciones nerviosas catecolaminérgicas. Esto ocurre porque el sistema de transporte catecolaminérgico tiene una alta afinidad por la 6-OHDA. La muerte celular por oxidopamina puede ser inducida por tres mecanismos principales: generación de ROS, generación de H₂O₂ o inhibición directa de las mitocondrias. [ 8 ]
La reacción a la oxidopamina suele ser muy específica del sitio, por lo que es importante inyectarla en el lugar donde debe ejercer su efecto. Para causar toxicidad en el cerebro, la oxidopamina debe inyectarse directamente en el cerebro, ya que no puede atravesar la barrera hematoencefálica . [ 3 ]
Véase también
Referencias
- ↑ Simola, Nicola; Morelli, Micaela; Carta, Anna R. (2007-09-01). "El modelo de la enfermedad de Parkinson con 6-hidroxidopamina". Neurotoxicity Research . 11 (3): 151– 167. doi : 10.1007/BF03033565 . ISSN 1476-3524 . PMID 17449457 . S2CID 25556004 .
- ↑ Höglinger, Günter U.; Rizk, Pamela; Muriel, María P.; Duyckaerts, Charles; Oertel, Wolfgang H.; Caille, Isabelle; Hirsch, Etienne C. (julio de 2004). "El agotamiento de la dopamina afecta la proliferación de células precursoras en la enfermedad de Parkinson" . Neurociencia de la Naturaleza . 7 (7): 726– 735. doi : 10.1038/nn1265 . ISSN 1546-1726 . PMID 15195095 . S2CID 952173 .
- 1 2 3 4 Pantic, Igor; Cumic, Jelena; Skodric, Sanja Radojevic; Dugalic, Stefan; Brodski, Claude (2021-02-25). " Oxidopamina y estrés oxidativo: avances recientes en fisiología y farmacología experimentales" . Interacciones químico-biológicas . 336 109380. Bibcode : 2021CBI...33609380P . doi : 10.1016/j.cbi.2021.109380 . ISSN 0009-2797 . PMID 33450287. S2CID 231622597 .
- ↑ Breese GR, Knapp DJ, Criswell HE, Moy SS, Papadeas ST, Blake BL (2005). "La rata neonatal con lesión por 6-hidroxidopamina: un modelo para la neurociencia clínica y los principios neurobiológicos". Brain Res. Brain Res. Rev. 48 ( 1): 57– 73. doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.08.004 . PMID 15708628 . S2CID 22599841 .
- 1 2 PubChem. "Oxidopamina" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 4 de marzo de 2022 .
- ↑ Wehrli, Pius A.; Pigott, F.; Chu, V. (1972-09-15). "Una nueva síntesis de 6-hidroxidopamina" . Revista Canadiense de Química . 50 (18): 3075– 3079. doi : 10.1139/v72-488 . ISSN 0008-4042 .
- ^ Hernández-Baltazar, Daniel; Nadella, Rasajña; Jesús Rovirosa-Hernández, María de; Zavala-Flores, Laura Mireya; Jarquín, Christian de Jesús Rosas (2017-12-20). Modelo animal de la enfermedad de Parkinson: neuroinflamación y apoptosis en el modelo inducido por 6-hidroxidopamina . IntechAbierto. ISBN 978-1-78923-165-6.
- 1 2 3 Saito, Yoshiro; Nishio, Keiko; Ogawa, Yoko; Kinumi, Tomoya; Yoshida, Yasukazu; Masuo, Yoshinori; Niki, Etsuo (2007-03-01). "Mecanismos moleculares de la citotoxicidad inducida por 6-hidroxidopamina en células PC12: Implicación de la acción dependiente e independiente del peróxido de hidrógeno" . Free Radical Biology and Medicine . 42 (5): 675– 685. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.004 . ISSN 0891-5849 . PMID 17291991 .
- 1 2 Farzam, Ali; Chohan, Karan; Strmiskova, Miroslava; Hewitt, Sarah J.; Park, David S.; Pezacki, John P.; Özcelik, Dennis (enero de 2020). "Una quinona de hidroxidopamina funcionalizada vincula la modificación de tioles con la muerte celular neuronal" . Redox Biology . 28 101377. doi : 10.1016/j.redox.2019.101377 . PMC 6880099. PMID 31760358 .
- Catecolaminas
- Fármacos de acción selectiva periférica
- neurotoxinas monoaminérgicas
- compuestos aminoetílicos