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transportador de monoaminas

Transportador de dopamina (DAT-6) Los transportadores de monoaminas ( MAT ) son proteínas que funcionan como transportadores integrales de la membrana plasmática para regular la...

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Transportador de dopamina (DAT-6)

Los transportadores de monoaminas ( MAT ) son proteínas que funcionan como transportadores integrales de la membrana plasmática para regular las concentraciones de neurotransmisores monoaminérgicos extracelulares . Las tres clases principales son los transportadores de serotonina (SERT), los transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de norepinefrina (NET), y son responsables de la recaptación de sus neurotransmisores amínicos asociados ( serotonina , dopamina y norepinefrina ). Los MAT se localizan justo fuera de la hendidura sináptica (perisinápticamente), transportando el exceso de transmisores monoaminérgicos desde la hendidura sináptica de vuelta al citoplasma de la neurona presináptica. [ 1 ] La regulación de los MAT generalmente ocurre a través de la fosforilación de proteínas y la modificación postraduccional . [ 2 ] Debido a su importancia en la señalización neuronal, los MAT se asocian comúnmente con fármacos utilizados para tratar trastornos mentales, así como con drogas recreativas . Los compuestos que actúan sobre los MAT abarcan desde medicamentos como la amplia variedad de antidepresivos tricíclicos , inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina (Prozac) hasta estimulantes como el metilfenidato (Ritalin) y la anfetamina en sus diversas formas (Adderall, Dexedrine) y sus derivados metanfetamina (Desoxyn) y lisdexanfetamina (Vyvanse). Además, fármacos como el MDMA [ 3 ] ("éxtasis", "molly") y alcaloides naturales como la cocaína ejercen sus efectos en parte mediante su interacción con los MAT, bloqueando la eliminación de dopamina, serotonina y otros neurotransmisores de la sinapsis por parte de estos transportadores. [ 1 ] [ 4 ]

Tipos

Hay varios transportadores de monoaminas diferentes ubicados a lo largo de la membrana plasmática , cada uno perteneciente a la familia de transportadores de membrana neuronales específicos de sustrato dependientes de Na + /Cl − . [ 2 ]

Función

Transportador de dopamina (DAT)

El DAT es responsable de la recaptación de dopamina (DA) extracelular dependiente de Na + /Cl− . [ 2 ] Los DAT se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), donde se localizan en la sustancia negra y el área tegmental ventral (ATV). También se encuentran en el sistema nervioso periférico ( SNP ), donde se localizan en el estómago, el páncreas y los linfocitos . [ 2 ] Se han relacionado varias quinasas con la regulación del DAT, incluyendo PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 y MAPK . [ 2 ]

Transportador de norepinefrina (NET)

NET es responsable de la recaptación dependiente de Na + /Cl− de norepinefrina (NE) extracelular. [ 2 ] NET también puede recaptar DA extracelular. Dentro del SNC, NET se localiza en las dendritas y axones que se encuentran tanto en el hipocampo como en la corteza. Periféricamente, NET se puede encontrar en neuronas periféricas simpáticas, la médula suprarrenal , el pulmón, la placenta y el conducto deferente . [ 1 ] [ 2 ] La regulación de NET se ha relacionado con MAPK , insulina , PKC y angiotensina II . [ 2 ]

Transportador de serotonina (SERT)

El SERT es responsable de la recaptación de serotonina extracelular (5-HT) en un proceso dependiente de Na + /Cl− . [ 2 ] En el SNC, el SERT se localiza en la corteza cerebral , las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, así como en los núcleos del rafe medio y dorsal . En el SNP, el SERT se localiza en el tracto intestinal, las glándulas suprarrenales , la placenta, el pulmón y las plaquetas. [ 1 ] [ 2 ] La expresión de SERT en las plaquetas se utiliza como un medio para readquirir 5-HT del medio extracelular y posteriormente se utiliza en la activación plaquetaria. La regulación del SERT se ha relacionado con el agotamiento agudo de Ca2 + intracelular , la inhibición de la calmodulina , CaMKII, Src , la MAP quinasa p38 , la PKC y la activación de NOS / cGMP . [ 2 ]

Estructura y mecanismo

Estructura cristalina del transportador de dopamina. Las regiones extracelular, transmembrana e intracelular se muestran en turquesa, azul y rosa, respectivamente. Basada en la estructura descrita por Penmansta et al. (Nature, 2013).

Los transportadores de monoaminas son miembros del grupo de transportadores de membrana neuronales específicos de sustrato dependientes de Na + /Cl− pertenecientes a la familia de genes SLC6. [ 5 ] Los MAT son grandes proteínas de membrana integrales compuestas por 12 dominios transmembrana conectados por bucles intracelulares y extracelulares. Los extremos NH2 y COOH de las proteínas MAT se localizan en el citoplasma de las células presinápticas. Todos los MAT contienen sitios para la fosforilación por proteína quinasa dependiente de cAMP , proteína quinasa C (PKC) y proteína quinasa dependiente de Ca2 + /calmodulina. [ 2 ] [ 1 ]

Los MAT son responsables de la captación de monoaminas mediante la unión secuencial y el cotransporte de iones Na + y Cl− . El gradiente de concentración iónica generado por la Na + /K + ATPasa de la membrana plasmática proporciona la fuerza impulsora para la captación de monoaminas mediada por el transportador. [ 1 ] [ 6 ] En el caso de NET y SERT, un ion Na + y un ion Cl− se transportan al interior de la célula con una NE o 5-HT respectivamente. En el caso de DAT, dos iones Na + y un ion Cl− se transportan junto con una DA. Cuando se alteran los gradientes iónicos (aumenta el K + extracelular o disminuye el Na + o Cl− extracelular ), los transportadores pueden funcionar en sentido inverso, lo que resulta en un eflujo neto de sustratos e iones fuera de la neurona. [ 1 ]

Para volver a una conformación orientada hacia el exterior, SERT requiere el transporte de K + intracelular . No hay evidencia de que los otros transportadores tengan tal requerimiento. [ 1 ]

La fosforilación desempeña un papel fundamental en la función de MAT. Cuando SERT se fosforila mediante la vía dependiente de PKC, se produce la internalización de SERT. La internalización de SERT reduce la captación de 5-HT. [ 2 ] Eventos de fosforilación similares ocurren en DAT y NET, disminuyendo la capacidad de transporte celular de MA.

Trastornos asociados y tratamientos

Se cree que los transportadores de monoaminas son factores implicados en diversas afecciones neurológicas debido a su papel en la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina. Estas afecciones incluyen el TDAH , la depresión , el abuso de drogas , la enfermedad de Parkinson , la esquizofrenia y el síndrome de Tourette . La evidencia que respalda esta creencia incluye que los transportadores de monoaminas, DAT, NET y SERT, son sitios diana importantes para los fármacos terapéuticos utilizados en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Varios fármacos se utilizan para tratar los síntomas de la enfermedad bloqueando los transportadores de monoaminas, lo que produce un aumento de las monoaminas extracelulares. [ 7 ] Además, se ha demostrado que los niveles de transportadores de monoaminas se alteran en muchas de estas afecciones psiquiátricas y neurológicas. Finalmente, se ha propuesto que las variaciones polimórficas en los genes de los transportadores de monoaminas están asociadas con afecciones como el TDAH y la depresión. [ 1 ]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Se ha observado que la hiperactividad, la falta de atención y la impulsividad en el TDAH están relacionadas con una función y regulación anormales del DAT. La hipofunción dopaminérgica en la corteza frontal y los ganglios basales es una característica neurobiológica observada en el TDAH. [ 8 ] Los psicoestimulantes que inhiben potentemente el DAT, como el metilfenidato y la anfetamina , son eficaces en el tratamiento del TDAH. El metilfenidato (Ritalin) inhibe tanto el DAT como el NET, lo que resulta en un aumento de la dopamina y la norepinefrina extracelulares que pueden unirse fácilmente a las células postsinápticas. El metilfenidato actúa sobre el DAT como un inhibidor no selectivo de la recaptación . [ 2 ] El metilfenidato no es un inhibidor del SERT. [ 8 ]

Depresión

Se ha observado que la patología de la depresión implica una disfunción de los circuitos de neurotransmisores monoaminérgicos en el SNC, particularmente de la serotonina y la noradrenalina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos más utilizados e incluyen fluoxetina (Prozac), citalopram (Celexa) y fluvoxamina (Luvox). Estos fármacos inhiben la recaptación de serotonina desde el espacio extracelular hacia la terminal sináptica mediante la inhibición selectiva del SERT. Recientemente se ha observado que la serotonina, la noradrenalina y la dopamina pueden estar implicadas en la depresión. Por lo tanto, fármacos como la venlafaxina y la paroxetina se utilizan como antidepresivos eficaces que inhiben selectivamente tanto el SERT como el NET. [ 9 ] El antidepresivo tricíclico desipramina es un fármaco antidepresivo que es un inhibidor relativamente selectivo de la recaptación de NE. Los estudios de inhibición del NET se correlacionan con la actividad antidepresiva. [ 10 ]

Esquizofrenia

La regulación de NET está relacionada con la alteración de la transmisión de dopamina y con comportamientos similares a la esquizofrenia. La nisoxetina es un inhibidor de NET y revierte algunos comportamientos asociados a la esquizofrenia. Las actividades de NET regulan tanto el equilibrio de NE como el de DA. Además, para una eliminación normal de DA es necesario un DAT funcional, lo que sugiere que la disfunción del DAT podría contribuir a la esquizofrenia. [ 2 ]

Psicoestimulantes

El transportador de dopamina (DAT) también es el objetivo de varios "bloqueadores de DAT", entre ellos la anfetamina y la cocaína . Estas sustancias químicas inhiben la acción del DAT y, en menor medida, la de otros transportadores de monoaminas, pero sus efectos están mediados por mecanismos distintos.

Los transportadores de monoaminas son dianas establecidas para muchos agentes farmacológicos que afectan la función cerebral, incluidos los psicoestimulantes cocaína y anfetamina . La cocaína y la anfetamina emplean mecanismos diferentes que dan como resultado un aumento de las monoaminas extracelulares al disminuir su recaptación. Los psicoestimulantes afectan principalmente al DAT, aunque también se observa cierta inhibición en el SERT y el NET. Un gran aumento de la dopamina sináptica produce una mayor estimulación de las neuronas diana, lo que se cree que genera las sensaciones de la cocaína. [ 1 ]

Cocaína

Los efectos estimulantes y eufóricos de la cocaína se producen cuando esta inhibe la recaptación de dopamina por el transportador de dopamina (DAT), lo que resulta en un aumento de la dopamina extracelular. La dopamina puede entonces activar más fácilmente los receptores de dopamina , lo que sobreestimula las células. La cocaína es un inhibidor competitivo no selectivo de los transportadores de monoaminas, compartiendo un mecanismo similar al del metilfenidato . La cocaína interactúa con el DAT, el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de noradrenalina (NET), aunque los efectos conductuales y de refuerzo de la cocaína dependen de su inhibición del DAT y del aumento de la dopamina extracelular. [ 1 ]

Anfetamina

En cambio, la anfetamina entra en la neurona presináptica directamente a través de la membrana neuronal o mediante transportadores de monoaminas, compitiendo por la recaptación con los neurotransmisores. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la frecuencia de disparo del receptor postsináptico y activa la señalización de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , lo que provoca la fosforilación del transportador. Los transportadores fosforilados operan entonces en sentido inverso o se retraen en la neurona presináptica y cesan el transporte. Cuando la anfetamina entra en las vesículas sinápticas a través de VMAT2, las monoaminas se liberan al citosol. [ 11 ] [ 12 ]

Historia de la investigación

El campo de la investigación sobre transportadores de monoaminas comenzó hace aproximadamente cinco décadas con la investigación de Julius Axelrod sobre los NET. Axelrod recibió el Premio Nobel por esta investigación, que condujo al descubrimiento de los DAT y los SERT, así como a las consecuencias asociadas con las interacciones de antidepresivos y psicoestimulantes con las proteínas MAT. Desde los estudios iniciales de Axelrod, la comprensión de las propiedades farmacológicas y funcionales de las proteínas MAT ha sido esencial para el descubrimiento de tratamientos terapéuticos para muchos trastornos mentales. [ 1 ] Durante la década de 1990, diversas técnicas de clonación que utilizan MAT han dilucidado la estructura genética de estas proteínas. En 1991, Susan Amara y sus colegas determinaron la secuencia de aminoácidos del NET, descubriendo sus similitudes de codificación relativamente altas con la del transportador de GABA . [ 1 ]

Actualmente se están realizando investigaciones para comprender cómo funcionan y se regulan los MAT mediante el estudio de dominios estructurales y funcionales recientemente descubiertos de estas proteínas. [ 1 ] [ 13 ] Durante la última década, la disponibilidad de la interrupción dirigida de genes transportadores de monoaminas en modelos animales, así como los enfoques de imágenes in vivo, han mostrado avances en estudios asociados con trastornos psiquiátricos y del movimiento. [ 1 ] La investigación en curso está tratando de aclarar hasta qué punto las cascadas de quinasas, las proteínas que interactúan con el transportador y la fosforilación contribuyen a la regulación de los MAT. [ 2 ]

16e
Blough 2002

Agentes MAT dobles y triples ( también conocidos como IRSN e IRSN)

A continuación se muestran ejemplos de fármacos que actúan directamente inhibiendo dos o más transportadores de serotonina (MAT) simultáneamente. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina ( IRSN ) actúan bloqueando tanto los transportadores de serotonina (SERT) como los transportadores de noradrenalina (NET). Los inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina ( IRSN ) actúan bloqueando simultáneamente los transportadores de dopamina (DAT), los NET y los SERT. La mayoría de los antidepresivos modernos funcionan según el principio de bloquear los transportadores de recaptación. Los ISRS, como la fluoxetina (Prozac), y los IRSN, como la venlafaxina, son los principales tipos de fármacos que se administran como tratamiento de primera línea para la depresión y la ansiedad.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Torres , Gonzalo E.; Raul R. Gainetdinov; Marc G. Caron (enero de 2003). "Transportadores de monoaminas de la membrana plasmática: estructura, regulación y función". Nature Reviews Neuroscience . 4 (1): 13– 25. doi : 10.1038/nrn1008 . PMID 12511858. S2CID 21545649 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Ramamoorthy , Sammanda ; Shippenberg , Toni ; Jayanthi , Lankupalle (2010). " Regulación de los transportadores de monoaminas: Papel de la fosforilación del transportador" . Farmacología y terapéutica . 129 (2): 220– 238. doi : 10.1016/j.pharmthera.2010.09.009 . PMC 3031138. PMID 20951731 .  
  3. ↑ Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR (2007). "Nuevas perspectivas sobre el mecanismo de acción de las anfetaminas". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 47 (1): 681– 98. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140 . PMID 17209801 . 
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  6. ↑ Gainetdinov, Raul; Caron, Marc (2003). "Transportadores de monoaminas: de los genes al comportamiento". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 43 : 261–264 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.43.050802.112309 . PMID 12359863. S2CID 6613675 .  
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  8. 1 2 Fone, Kevin; David J Nutt (febrero de 2005). "Estimulantes: uso y abuso en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad". Current Opinion in Pharmacology . 5 (1): 87– 93. doi : 10.1016/j.coph.2004.10.001 . PMID 15661631 . 
  9. ↑ Nemeroff, Charles B.; Michael J. Owens (octubre de 2002). "Tratamiento de los trastornos del estado de ánimo". Nature Neuroscience . 5 : 1068–1070 . doi : 10.1038/nn943 . PMID 12403988. S2CID 35112132 .  
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  11. ↑ Miller GM (enero de 2011). "El papel emergente del receptor 1 asociado a aminas traza en la regulación funcional de los transportadores de monoaminas y la actividad dopaminérgica" . J. Neurochem . 116 (2): 164–76 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101. PMID 21073468 .  
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