Alfa-1 antitripsina

La alfa-1 antitripsina o α ₁ -antitripsina ( A1AT , α ₁ AT , A1A o AAT ) es una proteína perteneciente a la superfamilia de las serpinas . Está codificada en humanos por el gen SERPINA1 . Como inhibidor de proteasas , también se la conoce como inhibidor de alfa ₁ -proteinasa ( A1PI ) o alfa ₁ -antiproteinasa ( A1AP ) porque inhibe varias proteasas (no solo la tripsina ). ^{[ 5 ]} Como un tipo de inhibidor enzimático , protege los tejidos de las enzimas de las células inflamatorias , especialmente la elastasa de neutrófilos .

Cuando la sangre contiene niveles insuficientes o defectuosos de A1AT (como en la deficiencia de alfa-1 antitripsina ), la elastasa de neutrófilos puede degradar excesivamente la elastina , lo que provoca la pérdida de elasticidad en los pulmones . Esto da lugar a problemas respiratorios , como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , en adultos. Normalmente, la A1AT se produce en el hígado y pasa a la circulación sistémica . Sin embargo, la A1AT defectuosa puede acumularse en el hígado, lo que podría causar cirrosis tanto en adultos como en niños .

La A1AT no solo se une a la elastasa de neutrófilos de las células inflamatorias, sino también a la elastasa en la superficie celular. En este último caso, la elastasa actúa como una molécula de señalización para el movimiento celular, más que como una enzima. ^{[ 6 ]} Además de en las células hepáticas, la A1PI también se produce en la médula ósea, el tejido linfoide y las células de Paneth del intestino. ^{[ 7 ]}

La inactivación de A1AT por otras enzimas durante la inflamación o infección puede detener la migración de células T precisamente en el sitio de la agresión patológica. Esto sugiere que α1PI desempeña un papel clave en el movimiento de linfocitos y la vigilancia inmunitaria, particularmente en respuesta a la infección. ^{[ 8 ]} A1AT es tanto un inhibidor de proteasa endógeno como uno exógeno utilizado como medicamento . La forma farmacéutica se purifica a partir de sangre de donantes humanos y se vende bajo el nombre no patentado de inhibidor de alfa ₁ -proteinasa (humano) y bajo varios nombres comerciales (incluidos Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C y Zemaira). También hay versiones recombinantes disponibles, pero actualmente se utilizan más en investigación médica que como medicamento.

La proteína se denominó inicialmente "antitripsina" debido a su capacidad para unirse e inactivar irreversiblemente la enzima tripsina in vitro mediante enlaces covalentes . La tripsina, un tipo de peptidasa , es una enzima digestiva activa en el duodeno y otras partes del cuerpo. En la literatura biomédica antigua, a veces se la denominaba inhibidor sérico de la tripsina (IST, terminología obsoleta), ya que su capacidad como inhibidor de la tripsina fue una característica destacada en sus primeros estudios.

El término alfa-1 se refiere al comportamiento de la proteína en la electroforesis de proteínas . En la electroforesis, el componente proteico de la sangre se separa mediante corriente eléctrica . Existen varios grupos : el primero es la albúmina , el segundo las inmunoglobulinas alfa , el tercero las beta y el cuarto las gamma . Las proteínas distintas de la albúmina se denominan globulinas .

La región alfa se puede subdividir en dos subregiones, denominadas "1" y "2". La alfa-1 antitripsina es la proteína principal de la región alfa-globulina 1.

Otro nombre que se utiliza es inhibidor de la alfa-1 proteinasa (α ₁ -PI).

El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.1).

Se han descrito más de 100 variantes diferentes de α1 _{- antitripsina en diversas poblaciones.} Los europeos del noroeste son los que corren mayor riesgo de portar una de las formas mutantes más comunes de A1AT, la mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474). ^{[ 9 ]}

La A1AT es una glicoproteína de cadena simple que consta de 394 aminoácidos en su forma madura y presenta muchas glicoformas . Los tres sitios de glicosilación N-ligada están equipados principalmente con los llamados N-glicanos diantenarios. Sin embargo, un sitio en particular muestra una cantidad considerable de heterogeneidad, ya que se pueden unir N-glicanos tri- e incluso tetraantenarios a la asparagina 107 ( nomenclatura de aminoácidos UniProtKB). Estos glicanos contienen diferentes cantidades de ácidos siálicos con carga negativa; esto causa la heterogeneidad observada en la A1AT normal cuando se analiza mediante enfoque isoeléctrico . Además, se ha demostrado que los N-glicanos triantenarios fucosilados tienen la fucosa como parte de un llamado epítopo Sialyl Lewis x , ^{[ 10 ]} lo que podría conferir a esta proteína propiedades particulares de reconocimiento proteína-célula. Se ha descubierto que el único residuo de cisteína de A1AT en la posición 256 ( nomenclatura UniProtKB ) está unido covalentemente a una única cisteína libre mediante un puente disulfuro . ^{[ 10 ]}

La A1AT es una serpin de 52 kDa y, en medicina , se considera la serpin más importante; los términos α1-antitripsina e inhibidor de la proteasa ( Pi ₎ se utilizan a menudo indistintamente.

La mayoría de las serpinas inactivan las enzimas uniéndose a ellas covalentemente . Estas enzimas se liberan localmente en concentraciones relativamente bajas, donde son eliminadas inmediatamente por proteínas como la A1AT. En la reacción de fase aguda , se requiere una elevación adicional para "limitar" el daño causado por los granulocitos neutrófilos activados y su enzima elastasa , que degrada la fibra del tejido conectivo elastina .

Además de limitar la actividad de la elastasa para limitar la degradación tisular, el A1PI también actúa induciendo la locomoción de linfocitos a través del tejido, incluyendo células T inmaduras a través del timo, donde estas células maduran para convertirse en células T inmunocompetentes que se liberan en el tejido para aumentar la respuesta inmunitaria. ^{[ 11 ]}

Al igual que todos los inhibidores de serina proteasas , la A1AT presenta una estructura secundaria característica de láminas beta y hélices alfa . Las mutaciones en estas regiones pueden dar lugar a proteínas no funcionales que pueden polimerizarse y acumularse en el hígado (cirrosis hepática infantil).

Los trastornos de esta proteína incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina , un trastorno hereditario autosómico codominante en el que una deficiencia de alfa-1 antitripsina conduce a una degradación tisular crónica no inhibida. Esto causa la degradación especialmente del tejido pulmonar y eventualmente conduce a manifestaciones características de enfisema pulmonar . ^{[ 12 ]} La evidencia ha demostrado ^{[ 13 ]} que el humo del cigarrillo puede resultar en la oxidación de la metionina 358 de α ₁ -antitripsina (382 en la forma preprocesada que contiene el péptido señal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para la unión de la elastasa; se cree que este es uno de los mecanismos principales por los cuales fumar cigarrillos (o humo de segunda mano) puede conducir al enfisema. Debido a que A1AT se expresa en el hígado, ciertas mutaciones en el gen que codifica la proteína pueden causar plegamiento incorrecto y secreción deficiente, lo que puede conducir a cirrosis hepática .

Una forma extremadamente rara de Pi _, denominada Pi _Pittsburgh , funciona como antitrombina (una serpina relacionada ), debido a una mutación ( Met 358 Arg ). Se ha informado que una persona con esta mutación falleció a causa de una _diátesis hemorrágica . ^{[ 14 ]}

Una biopsia hepática mostrará abundantes glóbulos PAS -positivos dentro de los hepatocitos periportales.

Se ha descubierto que los pacientes con artritis reumatoide (AR) producen autoanticuerpos contra la forma carbamilada de A1AT en el líquido sinovial . Esto sugiere que la A1AT podría desempeñar un papel antiinflamatorio o protector de los tejidos fuera de los pulmones. Estos anticuerpos se asocian con un curso más grave de la enfermedad, pueden detectarse años antes de su aparición y podrían predecir el desarrollo de AR en pacientes con artralgia . Por consiguiente, la A1AT carbamilada se está desarrollando actualmente como biomarcador antigénico para la AR. ^{[ 15 ]}

Los métodos actualizados para el análisis de A1AT se han descrito con gran detalle en Alpha-1 Antitrypsin. Methods in Molecular Biology. Editado por Cynthia L. Bristow. Nueva York: Humana, 2023. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3605-3 .

La A1AT tiene un rango de referencia en sangre de 0,9–2,3 g/L (en EE. UU. el rango de referencia se expresa en mg/dL o micromoles), pero la concentración puede aumentar muchas veces durante una inflamación aguda . ^{[ 16 ]}

El nivel de A1AT en suero se determina generalmente añadiendo un anticuerpo que se une a la A1AT y, posteriormente, utilizando turbidimetría para medir la cantidad de A1AT presente. Otros métodos de detección incluyen el uso de inmunoensayos enzimáticos (ELISA) e inmunodifusión radial.

Se utilizan diferentes métodos analíticos para determinar el fenotipo A1AT . Dado que la electroforesis de proteínas es imprecisa, el fenotipo A1AT se analiza mediante enfoque isoeléctrico (IEF) en el rango de pH 4,5–5,5, donde la proteína migra en un gel según su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH .

La A1AT normal se denomina M , ya que migra hacia el centro de un gel de IEF. Otras variantes son menos funcionales y se denominan AL y NZ, según se encuentren proximales o distales a la banda M. La presencia de bandas atípicas en el IEF puede indicar deficiencia de alfa-1 antitripsina . Dado que el número de mutaciones identificadas ha superado el número de letras del alfabeto, se han añadido subíndices a los descubrimientos más recientes en este campo, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente.

Como cada persona tiene dos copias del gen A1AT , un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede presentar dos bandas diferentes en la electroforesis, mientras que un heterocigoto con una mutación nula que anula la expresión del gen solo mostrará una banda.

En los resultados de los análisis de sangre , los resultados de IEF se anotan como P _i MM, donde P _i significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de ese paciente.

Los niveles de alfa-1 antitripsina en sangre dependen del genotipo . Algunas formas mutantes no se pliegan correctamente y, por lo tanto, son degradadas por el proteasoma , mientras que otras tienden a polimerizarse y se retienen en el retículo endoplasmático . Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son:

• PiMM: 100% (normal)
• PiMS: 80% del nivel sérico normal de A1AT
• PiSS: 60% del nivel sérico normal de A1AT
• PiMZ: 60% del nivel sérico normal de A1AT
• PiSZ: 40% del nivel sérico normal de A1AT
• PiZZ: 10-15% ( deficiencia grave de alfa-1 antitripsina )
• La PiZ es causada por una mutación de glutamato a lisina en la posición 342 (366 en la forma preprocesada).
• El síndrome de PiS es causado por una mutación de glutamato a valina en la posición 264 (288 en la forma preprocesada).

Se han descrito otras formas más raras; en total, existen más de 80 variantes.

Los concentrados de alfa-1 antitripsina se preparan a partir del plasma sanguíneo de donantes de sangre. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el uso de cuatro productos de alfa-1 antitripsina derivados de plasma humano: Prolastin, Zemaira, Glassia y Aralast. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} Estos productos para la terapia de aumento intravenoso de A1AT pueden costar hasta $100 000 por año por paciente. ^{[ 31 ]} Se administran por vía intravenosa a una dosis de 60  mg/kg una vez por semana; dosis más altas no proporcionan un beneficio adicional, aunque pueden usarse en previsión de una interrupción de la administración semanal, como por ejemplo durante unas vacaciones. ^{[ 32 ]}

El inhibidor de la alfa-1-proteinasa (Respreeza) fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2015. ^{[ 30 ]} Está indicado para el tratamiento de mantenimiento, para retrasar la progresión del enfisema en adultos con deficiencia grave documentada del inhibidor de la alfa-1-proteinasa (p. ej., genotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ). ^{[ 30 ]} Los pacientes deben estar bajo tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo y mostrar evidencia de enfermedad pulmonar progresiva (p. ej., menor volumen espiratorio forzado por segundo (VEF1) previsto, capacidad de caminar reducida o mayor número de exacerbaciones) según la evaluación de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la alfa-1-proteinasa. ^{[ 30 ]}

Los efectos secundarios más comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, disnea (dificultad para respirar) y náuseas. ^{[ 30 ]} Se han observado reacciones alérgicas durante el tratamiento, algunas de las cuales fueron graves. ^{[ 30 ]}

La terapia con A1AT aumentada mediante aerosol está en estudio. Consiste en inhalar A1AT humana purificada hacia los pulmones y retenerla en las vías respiratorias inferiores. Sin embargo, es posible que la A1AT inhalada no llegue a las fibras de elastina en el pulmón, donde se produce la lesión por elastasa. Actualmente se están realizando más estudios. ^{[ 33 ]} La alfa-1 antitripsina recombinante aún no está disponible como medicamento, pero se encuentra en desarrollo. ^{[ 34 ]}

Axelsson y Laurell investigaron por primera vez la posibilidad de que las variantes alélicas de A1AT provocaran enfermedades en 1965. ^{[ 35 ]}

• Alfa 1-antiquimotripsina , otra serpin que es análoga para proteger al cuerpo de los efectos excesivos de sus propias proteasas inflamatorias.
• Orosomucoide es una proteína alfa 1 relacionada.

• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.001 Archivada el 1 de abril de 2008 en Wayback Machine
• Proteopedia: Alfa-1-antitripsina
• Localización del genoma humano SERPINA1 y página con detalles del gen SERPINA1 en el navegador genómico de UCSC .