ABHD12

La enzima ABHD12 ( que contiene el dominio alfa/beta hidrolasa 12 ) es una serina hidrolasa codificada por el gen ABHD12 que participa en la degradación del neurotransmisor endocannabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG) en el sistema nervioso central . ^{[ 5 ]} Es responsable de aproximadamente el 9% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. ^{[ 5 ]} En conjunto, ABHD12, junto con otras dos enzimas, la monoacilglicerol lipasa (MAGL) y ABHD6 , controlan el 99% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. ^{[ 5 ]} ABHD12 también actúa como lisofosfolipasa y metaboliza la lisofosfatidilserina (LPS). ^{[ 6 ]}

ABHD12 es una glicoproteína de membrana integrada de ≈45 kDa , con un sitio activo que se propone que se orienta hacia el espacio extracelular. ^{[ 7 ]}

Actualmente, se desconoce la estructura cristalina de ABHD12.

ABHD12 es una lipasa de lisofosfatidilserina ( lisoPS ) responsable de la regulación de los procesos inmunitarios y neurológicos, y se ha demostrado que actúa sobre el endocannabinoide araquidonilglicerol (AG) como una lipasa de monoacilglicerol . ^{[ 8 ] [ 9 ]} Los endocannabinoides están asociados con una variedad de procesos fisiológicos. ABHD12 actúa sobre 2-AG y representa aproximadamente el 9% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. ^{[ 5 ]} Junto con MAGL y ABHD6 , ABHD12 es responsable del 99% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro, ^{[ 7 ]} y también se ha demostrado que actúa sobre el isómero 1(3)-AG . ^{[ 9 ]} Basándose en la cara extracelular del sitio activo de ABHD12 y su capacidad para actuar sobre múltiples sustratos isoméricos , se ha sugerido que ABHD12 actúa como un protector de la vía de señalización extracelular 2-AG- CB2R en la microglía y la señalización periférica de 2-AG; sin embargo, esto no se ha confirmado. ^{[ 9 ] [ 5 ]}

La transcripción de ABHD12 es abundante en el cerebro, específicamente en la microglía, pero también se ha identificado en tipos celulares periféricos como macrófagos y osteoclastos . ^{[ 10 ]} Los modelos murinos han demostrado que ABHD12 desempeña un papel en la regulación de las vías de la lisofosfatidilserina en el cerebro. ^{[ 11 ]}

Las mutaciones que comprometen la actividad catalítica de ABHD12 se han relacionado causalmente con la rara enfermedad neurodegenerativa PHARC ( polineuropatía , pérdida auditiva, ataxia , retinosis pigmentaria , cataratas ) ^{[ 10 ]} y una pequeña proporción de retinosis pigmentaria . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

La identificación de ABHD12 se informó por primera vez en el perfil genético de la retinosis pigmentaria autosómica recesiva en 1995. ^{[ 12 ]} En 2010, se informó que las mutaciones en ABHD12 eran un vínculo causal para la enfermedad neurodegenerativa PHARC. ^{[ 10 ]}

Las mutaciones en ABHD12 están asociadas con el trastorno neurodegenerativo raro PHARC, así como con la retinosis pigmentaria . Se ha demostrado que las mutaciones nulas conducen al desarrollo de PHARC, mientras que otras mutaciones pueden dar lugar a una variedad de fenotipos , desde la degeneración retiniana no sindrómica hasta PHARC. ^{[ 14 ]}

Actualmente, se ha identificado PHARC en al menos 27 individuos, con 15 variantes de pérdida de función identificadas de ABHD12, ^{[ 15 ]} que comprenden cuatro mutaciones sin sentido , cuatro mutaciones de sentido erróneo , cuatro mutaciones de cambio de marco y una mutación de empalme . ^{[ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Se han identificado mutaciones de sentido erróneo de ABHD12 en individuos con retinosis pigmentaria , y se está descubriendo una gama creciente de fenotipos asociados con mutaciones de ABHD12 desde PHARC hasta degeneración retiniana no sindrómica . ^{[ 14 ] [ 18 ]}

In vitro, la actividad enzimática de ABHD12 puede eliminarse mediante mutación puntual de los residuos Serina -246, Aspartato -333 o Histidina -372, que forman una tríada catalítica en el dominio hidrolasa . ^{[ 9 ]}

Se han identificado inhibidores de ABHD12. ^{[ 6 ]} Se descubrió que el orlistat (tetrahidrolipstatina; THL) y el metil araquidonil fluorofosfonato (MAFP), denominados "inhibidores universales de lipasa/serina hidrolasa" que son inhibidores enzimáticos extremadamente no selectivos, inhiben ABHD12. ^{[ 6 ]} También se han identificado inhibidores selectivos reversibles, como el ácido betulínico , el ácido maslínico , el ácido oleanólico y el ácido ursólico . ^{[ 6 ]}

El dominio de hidrolasa α/β, que incluye el motivo de lipasa y la tríada catalítica, se conserva entre ABHD12 murino y humano. ^{[ 11 ]}

Basándose en la observación de la mutación ABHD12 en sujetos afectados por PHARC, las líneas celulares PHARC se han considerado como modelos humanos de eliminación de ABHD12. ^{[ 10 ]}

Los modelos de ratón knockout (ABHD12 -/-) demuestran microgliosis cerebelosa , deterioro motor y auditivo, junto con neuroinflamación elevada con progresión asociada a la edad. Estas características se consideran fenotipos similares a PHARC como modelo murino para PHARC humano; sin embargo, el modelo de ratón knockout no demuestra defectos oculares o de mielinización , ni el inicio temprano típico de PHARC. ^{[ 11 ]} El modelo murino ABHD -/- muestra una mayor acumulación de lisoPS de cadena larga en el cerebro, lo que sugiere que la señalización de lisoPS contribuye a la patología similar a PHARC . ^{[ 11 ]}

Se ha desarrollado un modelo de pez cebra con silenciamiento génico (+/-) que demuestra defectos oftálmicos , incluyendo microftalmia , falta de claridad del cristalino y alteración de la arquitectura de la retina . ^{[ 15 ]}

La acumulación elevada de lisoPS en ratones knockout de ABHD12 sugiere que el lisoPS es un sustrato in vivo de ABHD12. ^{[ 11 ]} La producción elevada de lisoPS en células nulas de ABHD12 de sujetos PHARC puede revertirse utilizando un inhibidor de ABHD16A . ^{[ 20 ]}

Los estudios in vitro demuestran la hidrólisis enzimática de cadenas lipídicas largas de monoacilglicerol por ABHD12. ABHD12 puede utilizar tanto 1(3)-AG como 2-AG como sustratos a velocidades enzimáticas comparables . ^{[ 9 ]}

Se ha demostrado que ABHD12 está asociado con receptores de glutamato de tipo AMPA en el cerebro de ratas. ^{[ 21 ]}

• hidrolasa de amida de ácido graso
• hidrolasa de serina
• Potenciador endocannabinoide