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receptor P2Y

Los receptores P2Y son una familia de receptores purinérgicos acoplados a proteínas G , estimulados por nucleótidos como el trifosfato de adenosina , el difosfato de adenosina ,...

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Los receptores P2Y son una familia de receptores purinérgicos acoplados a proteínas G , estimulados por nucleótidos como el trifosfato de adenosina , el difosfato de adenosina , el trifosfato de uridina , el difosfato de uridina y la UDP -glucosa . Hasta la fecha, se han clonado ocho receptores P2Y humanos : P2Y1 , P2Y2 , P2Y4 , P2Y6 , P2Y11 , P2Y12 , P2Y13 y P2Y14 . [ 1 ]

Los receptores P2Y están presentes en casi todos los tejidos humanos , donde ejercen diversas funciones biológicas basadas en su acoplamiento a la proteína G. Los receptores P2Y median respuestas que incluyen la vasodilatación, [ 2 ] la coagulación sanguínea [ 3 ] y la respuesta inmunitaria. [ 4 ] Debido a su ubicuidad y variedad de funciones, son un objetivo biológico común en el desarrollo farmacológico. [ 3 ]

Estructura

Estructura P2Y 12 generada por PYMOL con hélices codificadas por colores.

Los receptores P2Y son proteínas de membrana pertenecientes a la familia de clase A de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) . [ 5 ] [ 6 ] Las proteínas receptoras P2Y presentan dominios estructurales a gran escala típicos de los GPCR, que consisten en siete hélices transmembrana hidrofóbicas conectadas por tres bucles extracelulares cortos y tres bucles intracelulares de tamaño variable; un extremo N-terminal extracelular ; y un extremo C-terminal intracelular . [ 7 ] Las regiones extracelulares interactúan con los ligandos del receptor, mientras que las regiones intracelulares activan la proteína G, controlan la internalización del receptor y median la dimerización. [ 6 ] Al igual que otros GPCR, los receptores P2Y pueden formar tanto homodímeros como heterodímeros . Estas formas diméricas pueden variar significativamente en sus propiedades bioquímicas y farmacológicas con respecto al receptor monomérico.

Además de los dominios estructurales típicos de todos los GPCR, algunos elementos estructurales son comunes a todos los subtipos de receptores P2Y. Todos los receptores P2Y contienen cuatro residuos de cisteína extracelulares que pueden formar dos puentes disulfuro , uno entre el dominio N-terminal y el bucle extracelular proximal y otro entre los dos bucles extracelulares restantes. [ 6 ] Se ha demostrado que estos enlaces disulfuro están involucrados en la unión del ligando y la transducción de señales. [ 8 ] Además, varios residuos polares que se encuentran dentro de las hélices transmembrana están altamente conservados en ambas especies y subtipos de receptores. El análisis mutacional ha sugerido que estos residuos son integrales para el mecanismo de unión del ligando de los receptores P2Y. Fuera de estas regiones conservadas, la familia de receptores P2Y exhibe una diversidad inusualmente alta en la estructura primaria , con P2Y 1 compartiendo solo el 19% de su estructura primaria con P2Y 12 . [ 6 ] A pesar de esto, los subtipos individuales de P2Y están altamente conservados entre especies, y los receptores P2Y humanos y de ratón comparten el 95% de los aminoácidos.

Los mecanismos de unión de ligandos de los receptores P2Y no están bien establecidos actualmente. [ 8 ] El complejo de unión de los receptores P2Y con ATP es de gran interés, ya que ningún receptor P2Y contiene secuencias de aminoácidos similares a ninguno de los muchos sitios de unión de ATP establecidos. [ 7 ] La reciente cristalografía de rayos X del receptor P2Y 12 humano ha mostrado varias irregularidades estructurales en regiones que suelen estar altamente conservadas en los GPCR. [ 8 ]

A diferencia de la estructura y el comportamiento inusuales de los dominios de unión al ligando extracelulares, los dominios intracelulares P2Y parecen ser estructural y mecanísticamente similares a otros GPCR. [ 6 ]

transducción de señales

Los receptores P2Y responden positiva o negativamente a la presencia de nucleótidos en la solución extracelular. [ 9 ] Los nucleótidos se pueden dividir en dos categorías: purinas y pirimidinas . Cada tipo de receptor P2Y puede responder solo a purinas, solo a pirimidinas o a ambas; los perfiles de activación de los ocho receptores P2Y conocidos se enumeran a continuación. [ 9 ]

La actividad de los receptores P2Y está vinculada a una cascada de señalización que se origina en la regulación del flujo de iones Ca²⁺ y K⁺ mediante las interacciones del receptor con las proteínas G, modulando el acceso a los canales de Ca²⁺ y K⁺ , aunque el comportamiento exacto depende de cada especie de receptor. [ 10 ] Los canales de Ca²⁺ independientes del voltaje permiten el flujo libre de iones Ca²⁺ desde la célula activada por los receptores P2Y. [ 10 ] La oscilación de la concentración de Ca²⁺ se ve directamente afectada por la actividad de transducción de señales de P2Y1 ; específicamente, a través de la fosforilación de la proteína quinasa C de la treonina 339 en el extremo carboxilo del receptor P2Y1 . [ 10 ]

Los cambios en la concentración de Ca 2+ tienen muchas ramificaciones importantes para la célula, incluyendo la regulación del metabolismo celular (por ejemplo, la iniciación/regulación de la autofagia ), la producción de ATP (a través de la entrada de Ca 2+ en la membrana mitocondrial externa y la estimulación de las deshidrogenasas mitocondriales que conducen a la producción de ATP) y la posibilidad de desencadenar la apoptosis . [ 11 ] [ 12 ] Tanto la autofagia como la apoptosis son respuestas al estrés celular que desempeñan funciones significativas en los ciclos de vida generales de las células , aunque la autofagia busca preservar la viabilidad de la célula reciclando partes unitarias de los orgánulos, mientras que la apoptosis actúa en interés de todo el organismo a expensas de la célula que sufre apoptosis. [ 12 ]

Farmacología

El clopidogrel (Plavix), un inhibidor del receptor P2Y12 , fue anteriormente el segundo fármaco más vendido en el mundo [ 13 ].

Muchos medicamentos de uso común actúan sobre los receptores P2Y, y se están realizando investigaciones activas para desarrollar nuevos fármacos dirigidos a estos receptores. [ 3 ] El fármaco más comúnmente recetado que actúa sobre los receptores P2Y es el clopidogrel , un antiagregante plaquetario que actúa sobre el receptor P2Y 12 de forma similar a otras tienopiridinas . [ 14 ] Otras aplicaciones farmacéuticas incluyen el denufosol , que actúa sobre el receptor P2Y 2 y se está investigando para el tratamiento de la fibrosis quística , y el diquafosol , un agonista del receptor P2Y 2 utilizado en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Se ha demostrado que los receptores P2Y6 desempeñan un papel en la vasodilatación cerebral . Se han investigado análogos de UDP que se unen a este receptor como posibles tratamientos para las migrañas . [ 18 ] [ 17 ]

P2Y 11 es un regulador de la respuesta inmune, y un polimorfismo común que presentan casi el 20% de los caucásicos del norte de Europa aumenta el riesgo de infarto de miocardio, lo que convierte a P2Y 11 en un candidato interesante como diana farmacológica para el tratamiento del infarto de miocardio . [ 4 ] [ 16 ] [ 17 ]

Además de los usos establecidos, se han realizado investigaciones farmacéuticas sobre el papel de los receptores P2Y en la osteoporosis , [ 2 ] la diabetes , [ 19 ] y la cardioprotección. [ 20 ] [ 17 ]

Enganche

Los efectos biológicos de la activación del receptor P2Y dependen de cómo se acoplan a las vías de señalización posteriores, ya sea a través de las proteínas G G i , G q/11 o G s . Los receptores P2Y humanos tienen el siguiente acoplamiento a la proteína G: [ 21 ]

Las lagunas en la numeración de los receptores P2Y se deben a que varios receptores (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) fueron considerados receptores P2Y cuando fueron clonados, cuando en realidad no lo son.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Knight GE, Fumagalli M, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (septiembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología LVIII: actualización sobre los receptores de nucleótidos acoplados a proteínas G P2Y: de los mecanismos moleculares y la fisiopatología a la terapia" . Pharmacological Reviews . 58 (3): 281–341 . doi : 10.1124/pr.58.3.3 . PMC 3471216. PMID 16968944 .  
  2. 1 2 Romanello M, Bivi N, Pines A, Deganuto M, Quadrifoglio F, Moro L, Tell G (octubre de 2006). "Los bisfosfonatos activan la señalización de los receptores de nucleótidos e inducen la expresión de Hsp90 en líneas celulares similares a osteoblastos". Bone . 39 (4): 739– 53. doi : 10.1016/j.bone.2006.03.011 . PMID 16697713 . 
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