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ALMS1

ALMS1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ALMS1 , ubicado en el cromosoma 2 (región 2p13.1). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este gen participa en la organización de los...

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ALMS1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ALMS1 , ubicado en el cromosoma 2 (región 2p13.1). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este gen participa en la organización de los microtúbulos y en la formación y el mantenimiento de los cilios . [ 8 ] Las variantes autosómicas recesivas de este gen causan el síndrome de Alström . [ 8 ]

Descubrimiento

El Laboratorio Jackson en Bar Harbor , Maine , EE. UU., junto con la Universidad de Southampton , Reino Unido, identificó a ALMS1 como el único gen responsable del síndrome de Alström . [ 9 ] [ 10 ]

Gene

El gen ALMS1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13.2), en la cadena positiva (Watson). Tiene una longitud de 224.161 bases y está organizado en 23 exones. La proteína codificada consta de 4.167 aminoácidos y tiene un peso molecular de 460.937 Da. Se conocen tres isoformas. Las mutaciones asociadas a la enfermedad suelen encontrarse en los exones 8, 10 y 16. [ 7 ]

Distribución tisular y subcelular

El gen se expresa en tejidos fetales, incluyendo la aorta , el cerebro , el ojo , el riñón , el hígado , el pulmón , el bulbo olfatorio , el páncreas , el músculo esquelético , el bazo y el testículo . La proteína se encuentra en el citoplasma , el centrosoma , las proyecciones celulares y el cuerpo basal del cilio . Durante la mitosis, se localiza en ambos polos del huso .

Estructura

La proteína ALMS1 es relativamente grande y consta de 4.169 aminoácidos. [ 11 ]

La proteína ALMS1 contiene los siguientes dominios [ 11 ] :

  • Dominio de repetición en tándem (TRD) [ 12 ]
  • Motivo de cremallera de leucina [ 11 ]
  • 130 residuos en el extremo C (motivo ALMS) [ 12 ]

Función

La función de la proteína ALMS1 es en gran parte desconocida, pero se sabe que se localiza en los centrosomas y la base de los cilios. [ 13 ] La ubicación de la proteína dentro de las células sugiere que podría estar involucrada tanto en la función de los cilios como en el transporte de materiales. [ 14 ] Los investigadores creen que la proteína podría estar involucrada en el control del peso corporal, los niveles de glucosa en sangre, la audición, la visión, el corazón, los riñones, los pulmones y el hígado. [ 14 ]

Importancia clínica

Se ha descubierto que las variantes del gen ALMS1 son causantes del síndrome de Alström, con un total de 268 mutaciones causantes de la enfermedad hasta 2020. [ 7 ] Estas incluyen mutaciones sin sentido y con cambio del marco de lectura (inserciones y deleciones) que pueden generar proteínas no funcionales. [ 7 ] La mayoría de las mutaciones se han encontrado en los exones 8, 10 y 16. [ 7 ]

La inactivación de Alms1 mediante ARN de interferencia corto en células del conducto colector medular interno de ratón provocó una ciliogénesis defectuosa . Los cilios se atrofiaron y las células tratadas carecían de la capacidad de aumentar la entrada de calcio en respuesta a estímulos mecánicos. [ 15 ]

sistemas de órganos

Los cilios primarios son proyecciones similares a pelos que se encuentran en la superficie de muchos tipos de células. ALMS1 se localiza en el cuerpo basal de los cilios y ayuda a regular las vías de señalización en todo el cuerpo. [ 7 ] Cuando hay una mutación en ALMS1, los cilios primarios se vuelven disfuncionales. Esto afecta a muchas vías en el cuerpo debido a esta mutación. El sistema endocrino se ve afectado por una mutación en ALMS1 con síntomas como obesidad de inicio temprano , resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. [ 16 ] En el sistema cardiovascular , se observa un síntoma de miocardiopatía dilatada , que puede conducir a insuficiencia cardíaca. En el sistema sensorial, existe una enfermedad llamada distrofia de conos y bastones que se produce debido a ALMS1, que puede causar pérdida de audición y visión. En el sistema renal , la mutación puede causar disfunción renal progresiva que puede conducir a enfermedad renal terminal. Por último, el sistema hepático puede verse afectado por la enfermedad del hígado graso . [ 16 ] La mutación causará diferentes tipos de reacciones en los sistemas orgánicos.

Daño renal

ALMS1 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la función renal y la homeostasis de la presión arterial. Se postula que una mutación en ALMS1 en las células de la mácula densa amplificará la retroalimentación tubuloglomerular (RTG) y causará problemas renales debido a una reacción exagerada a los cambios de sodio. [ 17 ] El mecanismo de RTG reducirá la tasa de filtración glomerular (TFG). Esto puede provocar hipertensión y daño renal progresivo. Todas las pruebas se realizaron en ratas knockout de ALMS1, y el resultado fue una mayor presión capilar glomerular y un aumento de la presión arterial. La dinámica del flujo sanguíneo también se vio afectada por estos cambios. [ 18 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000116127 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000063810 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Collin GB, Marshall JD, Cardon LR, Nishina PM (febrero de 1997). "Mapeo de homocigosidad en el síndrome de Alström al cromosoma 2p" . Human Molecular Genetics . 6 (2): 213– 219. doi : 10.1093/hmg/6.2.213 . PMID 9063741 . 
  6. ↑ Nagase T, Ishikawa K, Nakajima D, Ohira M, Seki N, Miyajima N, et al. (abril de 1997). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. VII. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro" . DNA Research . 4 (2): 141– 150. doi : 10.1093/dnares/4.2.141 . PMID 9205841 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 Tahani N, Maffei P, Dollfus H, Paisey R, Valverde D, Milan G, et al. (septiembre de 2020). "Directrices de consenso para el manejo clínico del síndrome de Alström" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 15 (1) 253.doi : 10.1186 /s13023-020-01468-8 . PMC 7504843 . PMID 32958032 .   
  8. 1 2 "ALMS1 ALMS1 proteína asociada al centrosoma y al cuerpo basal [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Recuperado el 2 de diciembre de 2025 .
  9. ↑ Collin GB, Marshall JD, Cardon LR, Nishina PM (febrero de 1997). "Mapeo de homocigosidad en el síndrome de Alström al cromosoma 2p" . Human Molecular Genetics . 6 (2): 213– 219. doi : 10.1093/hmg/6.2.213 . PMID 9063741 . 
  10. ↑ Hearn T, Renforth GL, Spalluto C, Hanley NA, Piper K, Brickwood S, et al. (mayo de 2002). "La mutación de ALMS1, un gen grande con una repetición en tándem que codifica 47 aminoácidos, causa el síndrome de Alström" . Nature Genetics . 31 (1): 79–83 . doi : 10.1038/ng874 . PMID 11941370 .  
  11. 1 2 3 Knorz VJ, Spalluto C, Lessard M, Purvis TL, Adigun FF, Collin GB, et al. (noviembre de 2010). "Asociación centriolar de ALMS1 y probables funciones centrosomales de las proteínas C10orf90 y KIAA1731 que contienen el motivo ALMS" . Biología molecular de la célula . 21 (21): 3617– 3629. doi : 10.1091/mbc.E10-03-0246 . PMC 2965680. PMID 20844083 .   
  12. 1 2 Hearn T (enero de 2019). "ALMS1 y síndrome de Alström: una forma recesiva de déficits metabólicos, neurosensoriales y cardíacos" . Journal of Molecular Medicine . 97 (1): 1– 17. doi : 10.1007/s00109-018-1714-x . PMC 6327082. PMID 30421101 .  
  13. ↑ Hearn T, Spalluto C, Phillips VJ, Renforth GL, Copin N, Hanley NA, et al. (mayo de 2005). "La localización subcelular de ALMS1 respalda la implicación de la disfunción del centrosoma y del cuerpo basal en la patogénesis de la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2". Diabetes . 54 (5): 1581– 1587. doi : 10.2337/diabetes.54.5.1581 . PMID 15855349 .  
  14. 1 2 "Gen ALMS1: MedlinePlus Genetics" . medlineplus.gov . Consultado el 2 de diciembre de 2025 .
  15. ↑ Li G, Vega R, Nelms K, Gekakis N, Goodnow C, McNamara P, et al. (enero de 2007). " Un papel para la proteína del síndrome de Alström, alms1, en la ciliogénesis renal y la quiescencia celular" . PLOS Genetics . 3 (1): e8. doi : 10.1371/journal.pgen.0030008 . PMC 1761047. PMID 17206865 .   
  16. ^ Choudhury AR, Munonye I, Sanu KP, Islam N, Gadaga C (noviembre de 2021). "Una revisión del síndrome de Alström: una ciliopatía monogénica rara" . Investigación de enfermedades intratables y raras . 10 (4) 2021.01113. doi : 10.5582/irdr.2021.01113 . PMC 8630466 . PMID 34877237 .  
  17. ↑ Monu SR, Potter DL, Liao TD, King KN, Ortiz PA (octubre de 2023). "Papel del síndrome de Alström 1 en la regulación de la hemodinámica glomerular" . American Journal of Physiology. Renal Physiology . 325 (4): F418– F425. doi : 10.1152/ajprenal.00017.2023 . PMC 10639022. PMID 37560774 .  
  18. ↑ Jaykumar AB, Caceres PS, King-Medina KN, Liao TD, Datta I, Maskey D, et al. (noviembre de 2018). " Papel del síndrome de Alström 1 en la regulación de la presión arterial y la función renal" . JCI Insight . 3 (21) e95076: e95076, 95076. doi : 10.1172/jci.insight.95076 . PMC 6238740. PMID 30385718 .   

Lecturas adicionales

  • Collin GB, Marshall JD, Ikeda A, So WV, Russell-Eggitt I, Maffei P, et  al. (mayo de 2002). " Las mutaciones en ALMS1 causan obesidad, diabetes tipo 2 y degeneración neurosensorial en el síndrome de Alström" . Nature Genetics . 31 (1): 74– 78. doi : 10.1038/ng867 . PMID 11941369. S2CID 25710209 .  
  • Hearn T, Renforth GL, Spalluto C, Hanley NA, Piper K, Brickwood S, et  al. (mayo de 2002). "La mutación de ALMS1, un gen grande con una repetición en tándem que codifica 47 aminoácidos, causa el síndrome de Alström" . Nature Genetics . 31 (1): 79–83 . doi : 10.1038/ng874 . PMID 11941370. S2CID 1840855 .  
  • 't Hart LM, Maassen JA, Dekker JM, Heine RJ, Maassen JA (julio de 2003). "Falta de asociación entre variantes genéticas en el gen ALMS1 y diabetes mellitus tipo 2" . Diabetología . 46 (7): 1023– 1024. doi : 10.1007/s00125-003-1138-0 . PMID 12827243 . 
  • Tai TS, Lin SY, Sheu WH (2003). "Efectos metabólicos de la terapia con hormona del crecimiento en un paciente con síndrome de Alström". Hormone Research . 60 (6): 297– 301. doi : 10.1159/000074248 . PMID 14646408. S2CID 23942224 .  
  • Hearn T, Spalluto C, Phillips VJ, Renforth GL, Copin N, Hanley NA, et  al. (mayo de 2005). "La localización subcelular de ALMS1 respalda la implicación de la disfunción del centrosoma y del cuerpo basal en la patogénesis de la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2" . Diabetes . 54 (5): 1581– 1587. doi : 10.2337/diabetes.54.5.1581 . PMID 15855349 . 
  • Patel S, Minton JA, Weedon MN, Frayling TM, Ricketts C, Hitman GA, et  al. (junio de 2006). "Las variaciones comunes en el gen ALMS1 no contribuyen a la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 en una gran población blanca del Reino Unido" . Diabetologia . 49 (6): 1209–1213 . doi : 10.1007/s00125-006-0227-2 . PMID 16601972 . 
  • Marshall JD, Hinman EG, Collin GB, Beck S, Cerqueira R, Maffei P, et  al. (noviembre de 2007). "Espectro de variantes de ALMS1 y evaluación de correlaciones genotipo-fenotipo en el síndrome de Alström" . Mutación humana . 28 (11): 1114–1123 . doi : 10.1002/humu.20577 . PMID 17594715 . S2CID 37118773 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Alstrom
  • Entradas de OMIM sobre el síndrome de Alström
  • ALMS1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .