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Apolipoproteína E

La apolipoproteína E ( Apo-E ) es una proteína involucrada en el metabolismo de las grasas en el cuerpo de los mamíferos. Un subtipo está implicado en la enfermedad de Alzheimer...

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La apolipoproteína E ( Apo-E ) es una proteína involucrada en el metabolismo de las grasas en el cuerpo de los mamíferos. Un subtipo está implicado en la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares . [ 5 ] Está codificada en humanos por el gen APOE .

Apo-E pertenece a una familia de proteínas de unión a grasas llamadas apolipoproteínas . En la circulación, está presente como parte de varias clases de partículas de lipoproteínas, incluyendo remanentes de quilomicrones , VLDL , IDL y algunas HDL . [ 6 ] Apo-E interactúa significativamente con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) , que es esencial para el procesamiento normal ( catabolismo ) de lipoproteínas ricas en triglicéridos . [ 7 ] En los tejidos periféricos, Apo-E es producida principalmente por el hígado y los macrófagos , y media el metabolismo del colesterol . En el sistema nervioso central , Apo-E es producida principalmente por los astrocitos y transporta colesterol a las neuronas [ 8 ] a través de los receptores de Apo-E, que son miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad . [ 9 ] Apo-E es el principal transportador de colesterol en el cerebro. [ 10 ] La Apo-E se clasifica como un inhibidor de punto de control de la vía clásica del complemento mediante la formación de un complejo con C1q activado . [ 11 ]

Evolución

Las apolipoproteínas no son exclusivas de los mamíferos. Muchos vertebrados terrestres y marinos poseen versiones de ellas. [ 12 ] Se cree que APOE surgió mediante duplicaciones génicas de APOC1 antes de la divergencia entre peces y tetrápodos , hace aproximadamente 400 millones de años. Se han encontrado proteínas con funciones similares en coanoflagelados , lo que sugiere que se trata de una clase de proteínas muy antigua, anterior al origen de todos los animales vivos. [ 13 ]

Los tres alelos humanos principales ( E4 , E3 , E2 ) surgieron tras la divergencia entre primates y humanos hace aproximadamente 7,5 millones de años. Estos alelos son el resultado de mutaciones no sinónimas que provocaron cambios en la funcionalidad. El primer alelo en aparecer fue el E4. Tras la divergencia entre primates y humanos, se produjeron cuatro cambios de aminoácidos en el linaje humano, tres de los cuales no afectaron la función de la proteína (V174L, A18T, A135V). La cuarta sustitución (T61R) cambió una treonina por una arginina, alterando la funcionalidad de la proteína. Esta sustitución se produjo en algún punto del intervalo de 6 millones de años entre la divergencia entre primates y humanos y la divergencia entre denisovanos y humanos, ya que se encontraron exactamente las mismas sustituciones en el gen APOE de los denisovanos . [ 14 ]

Hace aproximadamente 220 000 años, se produjo una sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 112 (Arg112Cys) del gen APOE4 , lo que dio lugar al alelo E3 . Finalmente, hace 80 000 años, una sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 158 (Arg158Cys) del gen APOE3 creó el alelo E2 . [ 15 ] [ 13 ]

Estructura

Gene

El gen APOE se localiza en el cromosoma 19 , en un grupo con los genes de la apolipoproteína C1 ( APOC1 ) y la apolipoproteína C2 ( APOC2 ). El gen APOE consta de cuatro exones y tres intrones , con un total de 3597 pares de bases . La expresión de APOE se activa transcripcionalmente por el receptor X hepático (un importante regulador de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa ) y el receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas , receptores nucleares que forman heterodímeros con los receptores X de retinoides . [ 16 ] En las células melanocíticas, la expresión del gen APOE puede estar regulada por MITF . [ 17 ]

Proteína

La Apoe-E tiene 299 aminoácidos de longitud y contiene múltiples hélices α anfipáticas . Según estudios cristalográficos, una región de bisagra conecta las regiones N- y C-terminales de la proteína. La región N-terminal ( residuos 1-167) forma un haz de cuatro hélices antiparalelas, de modo que los lados no polares se orientan hacia el interior de la proteína. Por su parte, el dominio C-terminal (residuos 206-299) contiene tres hélices α que forman una gran superficie hidrofóbica expuesta e interactúan con las del dominio del haz de hélices N-terminal mediante enlaces de hidrógeno y puentes salinos. La región C-terminal también contiene un sitio de unión al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). [ 18 ]

Polimorfismos

APOE es polimórfico , [ 19 ] [ 20 ] con tres alelos principales (épsilon 2, épsilon 3 y épsilon 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) y APOE-ε4 (arg112, arg158). [ 5 ] [ 21 ] [ 22 ] Aunque estas formas alélicas difieren entre sí por solo uno o dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158, [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] estas diferencias alteran la estructura y la función de APOE.

Existen varios polimorfismos de baja frecuencia del gen APOE. El gen APOE5 se presenta en dos subtipos, E5f y E5s, según las tasas de migración. La combinación de APOE5 E5f y APOE7 se encontró en el 2,8 % de los varones japoneses. [ 26 ] El gen APOE7 es una mutación del gen APOE3 en la que dos residuos de lisina reemplazan a los residuos de ácido glutámico en las posiciones 244 y 245. [ 27 ]

Aún queda mucho por aprender sobre las isoformas de APOE, incluyendo la interacción con otros genes protectores. [ 66 ] Por lo tanto, se recomienda precaución antes de hacer afirmaciones determinantes sobre la influencia de los polimorfismos de APOE en la cognición, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares, el acortamiento de los telómeros, etc. Muchos de los estudios citados que afirman estos resultados adversos provienen de estudios individuales que no se han replicado y la investigación se basa en suposiciones no verificadas sobre esta isoforma. Hasta 2007, no había evidencia de que los polimorfismos de APOE influyeran en la cognición en grupos de edad más jóvenes (aparte de una posible mejor memoria de trabajo visual en grupos de edad más jóvenes con APOE4), ni de que la isoforma APOE4 aumentara el riesgo de que los individuos contrajeran alguna enfermedad infecciosa. [ 67 ]

Sin embargo, se ha demostrado que la asociación entre el alelo APOE4 y la enfermedad de Alzheimer es más débil en grupos minoritarios en comparación con sus contrapartes caucásicas. [ 9 ] Los hispanos/latinos y los afroamericanos que eran homocigotos para el alelo APOE4 tenían 2,2 y 5,7 veces más probabilidades, respectivamente, de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. [ 68 ] [ 9 ] El alelo APOE4 homocigoto tiene un efecto aún más fuerte en las poblaciones de Asia oriental , con poblaciones japonesas que tienen 33 veces más probabilidades en comparación con la población heterocigota. [ 69 ] Los caucásicos que eran homocigotos para el alelo tenían 12,5 veces más probabilidades. [ 68 ] [ 9 ]

Función

Como componente del sistema de transporte de lípidos de lipoproteínas, la APOE facilita el transporte de lípidos , vitaminas liposolubles y colesterol a través de la sangre. Interactúa con el receptor de LDL para facilitar la endocitosis de los remanentes de VLDL. Se sintetiza principalmente en el hígado , pero también se ha encontrado en otros tejidos como el cerebro , los riñones y el bazo . [ 21 ] La APOE sintetizada en el hígado se asocia con HDL, que luego puede distribuirla a las partículas de VLDL o quilomicrones recién formadas para facilitar su eventual captación por el hígado.

En el sistema nervioso, los tipos celulares no neuronales, principalmente astroglias y microglias , son los principales productores de APOE, mientras que las neuronas expresan preferentemente los receptores de APOE. [ 70 ] Actualmente se han identificado siete receptores de APOE en mamíferos que pertenecen a la familia LDLR, conservada evolutivamente. [ 71 ]

La APOE fue reconocida inicialmente por su importancia en el metabolismo de las lipoproteínas y las enfermedades cardiovasculares . Los defectos en la APOE dan lugar a la disbetalipoproteinemia familiar, también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III (HLP III), en la que el aumento del colesterol y los triglicéridos plasmáticos es consecuencia de una eliminación deficiente de quilomicrones , VLDL y LDL . [ 72 ] [ 7 ] Más recientemente, se ha estudiado su papel en varios procesos biológicos no directamente relacionados con el transporte de lipoproteínas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA), la inmunorregulación y la cognición . [ 5 ] Aunque los mecanismos exactos aún no se han dilucidado, la isoforma 4 de la APOE, codificada por un alelo de la APOE, se ha asociado con un aumento de los niveles de iones de calcio y apoptosis tras una lesión mecánica. [ 73 ]

En el campo de la regulación inmunitaria, un número creciente de estudios señalan la interacción de APOE con muchos procesos inmunológicos, incluyendo la supresión de la proliferación de células T , la regulación del funcionamiento de los macrófagos , la facilitación de la presentación de antígenos lipídicos (por CD1 ) [ 74 ] a las células T asesinas naturales , así como la modulación de la inflamación y la oxidación . [ 75 ] APOE es producida por macrófagos y se ha demostrado que la secreción de APOE está restringida a los monocitos clásicos en PBMC, y la secreción de APOE por los monocitos está regulada negativamente por las citocinas inflamatorias y regulada positivamente por TGF-beta. [ 76 ]

Importancia clínica

enfermedad de Alzheimer

Hasta 2012, la variante E4 era el mayor factor de riesgo genético conocido para la enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío (EA) en una variedad de grupos étnicos. [ 77 ] Sin embargo, la variante E4 no se correlaciona con el riesgo en todas las poblaciones. Las personas nigerianas tienen la frecuencia más alta observada del alelo APOE4 en poblaciones mundiales, [ 78 ] pero la EA es rara entre ellos. [ 78 ] [ 79 ] Esto puede deberse a sus bajos niveles de colesterol. [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] Los portadores caucásicos y japoneses de dos alelos E4 tienen entre 10 y 30 veces el riesgo de desarrollar EA a los 75 años de edad, en comparación con aquellos que no portan ningún alelo E4. Esto puede ser causado por una interacción con el amiloide . [ 82 ] Hay un efecto específico del sexo, ya que la presencia de APOE4 aumenta el riesgo de EA más en mujeres que en hombres. [ 83 ] La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de agregados del péptido beta-amiloide , cuya degradación potencia la apolipoproteína E, tanto dentro como entre las células. La isoforma APOE-ε4 no es tan eficaz como las demás para promover esta degradación, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad a la EA en individuos con esa variación genética. [ 84 ]

La hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer ha sido cuestionada, y un artículo de 2021 en Science afirmó que "Así como eliminar el humo no extingue un incendio, reducir las placas amiloides puede no afectar el curso de la enfermedad de Alzheimer". [ 85 ] El papel que desempeña la variante E4 aún puede explicarse completamente incluso en ausencia de una hipótesis amiloide válida, dado que la señalización de reelina emerge como uno de los procesos clave involucrados en la enfermedad de Alzheimer [ 86 ] y se ha demostrado que la variante E4 interactúa con ApoER2 , uno de los receptores neuronales de reelina, obstruyendo así la señalización de reelina. [ 86 ]

Aunque entre el 40 y el 65 % de los pacientes con EA tienen al menos una copia del alelo ε4, APOE4 no es un determinante de la enfermedad . Al menos un tercio de los pacientes con EA son APOE4 negativos y algunos homocigotos APOE4 nunca desarrollan la enfermedad. Sin embargo, aquellos con dos alelos ε4 tienen hasta 20 veces más riesgo de desarrollar EA. [ 87 ] También hay evidencia de que el alelo APOE2 puede desempeñar un papel protector en la EA. [ 88 ] Por lo tanto, el genotipo con mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y a una edad más temprana es APOE4,4. Usando el genotipo APOE3,3 como referencia (considerando que las personas que tienen este genotipo tienen un nivel de riesgo de 1.0) y solo para poblaciones blancas, los individuos con genotipo APOE4,4 tienen una razón de probabilidades de 14.9 de desarrollar enfermedad de Alzheimer. Los individuos con el genotipo APOE3,4 tienen una razón de probabilidades de 3,2, y las personas con una copia del alelo 2 y del alelo 4 (APOE2,4) tienen una razón de probabilidades de 2,6. Las personas con una copia de cada uno de los alelos 2 y 3 (APOE2,3) tienen una razón de probabilidades de 0,6. Las personas con dos copias del alelo 2 (APOE2,2) también tienen una razón de probabilidades de 0,6. [ 89 ]

Si bien se ha descubierto que el alelo ApoE4 aumenta considerablemente la probabilidad de que un individuo desarrolle Alzheimer, un estudio de 2002 concluyó que, en personas con cualquier combinación de alelos APOE, el colesterol total sérico elevado y la hipertensión arterial en la mediana edad son factores de riesgo independientes que, en conjunto, pueden casi triplicar el riesgo de que el individuo desarrolle Alzheimer posteriormente. [ 81 ] A partir de sus datos, algunos investigadores han sugerido que reducir los niveles de colesterol sérico podría disminuir el riesgo de padecer Alzheimer, incluso si una persona tiene dos alelos ApoE4, reduciendo así el riesgo de nueve o diez veces la probabilidad de contraer Alzheimer a solo dos veces. [ 81 ]

Las mujeres tienen mayor probabilidad de desarrollar EA que los hombres en la mayoría de las edades y genotipos APOE. Las mujeres premórbidas con el alelo ε4 presentan una disfunción neurológica significativamente mayor que los hombres. [ 90 ]

APOE-ε4 aumenta el riesgo no solo de EA sino también de demencia en alfa-sinucleinopatías puras. [ 91 ] Se sugirió que la influencia de APOE -ε4 en la atrofia del hipocampo es más predominante al inicio del curso de la EA en etapas más leves antes de una neurodegeneración más generalizada . [ 46 ]

Con la aprobación de las primeras terapias modificadoras de la enfermedad de Alzheimer basadas en anticuerpos monoclonales contra el péptido beta-amiloide, que retrasan la progresión de la enfermedad, la genotipificación de APOE también se ha vuelto importante para evaluar el riesgo de efectos secundarios de un paciente durante el tratamiento. En noviembre de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos , tras un procedimiento de reevaluación, emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Leqembi, destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana en personas no portadoras o heterocigotas del alelo ε4 de la apolipoproteína E (ApoE ε4). [ 92 ] [ 93 ] El solicitante de este medicamento es Eisai GmbH. [ 92 ]

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