Proteína 8 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad

La proteína 8 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad ( LRP8 ), también conocida como receptor de apolipoproteína E 2 ( ApoER2 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LRP8 . ^{[5] [6] [7]} ApoER2 es un receptor de superficie celular que forma parte de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . Estos receptores funcionan en la transducción de señales y endocitosis de ligandos específicos. A través de interacciones con uno de sus ligandos, reelina , ApoER2 juega un papel importante en la migración neuronal embrionaria y la potenciación a largo plazo postnatal . Otro receptor de la familia LDL, VLDLR , también interactúa con reelina, y juntos estos dos receptores influyen en el desarrollo y la función del cerebro. La disminución de la expresión de ApoER2 está asociada con ciertas enfermedades neurológicas. ^[8]

ApoER2 es una proteína compuesta por 870 aminoácidos. Se divide en un dominio de unión de ligando de ocho regiones de unión de ligando, un dominio similar a EGF que contiene tres repeticiones ricas en cisteína , un dominio de glicosilación ligado a O de 89 aminoácidos, un dominio transmembrana de 24 aminoácidos y un dominio citoplasmático de 115 aminoácidos, que incluye un motivo NPXY. ^[9]

Cada letra del motivo NPXY representa un determinado aminoácido donde N es arginina , P es prolina , X es cualquier aminoácido e Y es tirosina .

Todas las proteínas de la familia de receptores de LDL contienen una cola citoplasmática con al menos un motivo NPXY. Este motivo es importante para la unión de proteínas adaptadoras intracelulares y la endocitosis . ApoER2 se distingue de la mayoría de los demás miembros de la familia de receptores de LDL debido a un inserto único en su cola citoplasmática. En ApoER2, hay un inserto de 59 aminoácidos rico en prolina codificado por el exón 19 empalmado alternativamente. Este inserto permite interacciones proteicas que no pueden ocurrir con otros receptores de LDL . Se une a la proteína adaptadora PSD-95 , reticulando ApoER2 y los receptores NMDA durante el proceso de potenciación a largo plazo , y también se une específicamente a JIP-2 , una interacción importante en la vía de señalización JNK . También se especula que este inserto puede disminuir la función de ApoER2 en la endocitosis de lipoproteínas al interrumpir de alguna manera el motivo NPXY. ^{[8] [9]}

ApoER2 desempeña un papel fundamental como receptor en la vía de señalización de la reelina, que es importante para el desarrollo cerebral y la función postnatal del cerebro. ^[10] Esta vía afecta específicamente la migración cortical y la potenciación a largo plazo.

En desarrollo, la reelina es secretada por las células de Cajal-Retzius . La reelina actúa como un ligando extracelular que se une a ApoER2 y VLDLR en neuronas migratorias. Un residuo de lisina específico en la reelina se une a la primera repetición en el dominio de unión del ligando de ApoER2. Esta interacción con los dos receptores activa procesos intracelulares que comienzan con la fosforilación de Dab1, una proteína fosforilada de la tirosina quinasa que está codificada por el gen DAB1 . Esta proteína se asocia con los motivos NPXY en las colas intracelulares de ApoER2 y VLDLR. ^[11] Tras la unión de la reelina, Dab1 es fosforilada por dos tirosina quinasas , Fyn y Src . La Dab1 fosforilada provoca entonces una mayor activación de estas dos quinasas y otras, incluida una fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). La activación de PI3K conduce a la fosforilación inhibidora de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta ( GSK3B ), que altera la actividad de la proteína tau, una proteína involucrada en la estabilización de los microtúbulos. Esta transducción se combina con la activación de otras vías que influyen en la reorganización del citoesqueleto necesaria para la migración adecuada de las células corticales. ^{[8] [10]}

El resultado de una migración neuronal adecuada a través de la placa cortical (CP) es una disposición de las neuronas de adentro hacia afuera, donde las neuronas más jóvenes migran más allá de las neuronas más viejas hasta sus ubicaciones adecuadas. Los estudios en ratones mutantes reeler muestran que la eliminación del gen reeler da como resultado una migración aberrante, así como una estratificación de afuera hacia adentro, en la que las neuronas más jóvenes son incapaces de viajar más allá de las neuronas más viejas. Esta estratificación anormal también se observa en mutantes VLDLR − apoER2 − y dab1 −, lo que indica la importancia de toda esta vía en la migración cortical del embrión en desarrollo. ^[11]

Existe cierta confusión en cuanto a la función exacta de la vía de señalización de la reelina en el proceso de migración cortical. Algunos estudios han demostrado que la liberación de reelina es necesaria para el inicio del movimiento celular a su ubicación adecuada, mientras que otros han demostrado que es parte del proceso de finalización de la migración. Estos resultados contradictorios han llevado a los investigadores a especular que desempeña un papel en ambos procesos a través de interacciones con diferentes moléculas en diferentes etapas de la migración neuronal . ^[11]

Después del desarrollo, la reelina es secretada en la corteza y el hipocampo por interneuronas ácidas gamma-aminobutíricas. A través de la unión de ApoER2 en el hipocampo, desempeña un papel en la activación del receptor NMDA que es necesaria para la potenciación a largo plazo, un mecanismo por el cual dos neuronas obtienen una transmisión más fuerte y duradera debido a la activación simultánea. La mayor plasticidad sináptica asociada con este proceso es esencial en el desarrollo de la memoria y el aprendizaje espacial. ^[8] Los estudios con ratones han demostrado que una menor expresión de ApoER2 conduce a un aprendizaje espacial deficiente, aprendizaje condicionado por el miedo y una leve alteración del hipocampo. ^[10]

En el hipocampo, ApoER2 se une a los receptores NMDA a través de la proteína adaptadora PSD-95 . Cuando la reelina se une a ApoER2, inicia la fosforilación de tirosina de los receptores NMDA. Esto ocurre a través de la activación de Dab-1 de las quinasas de la familia Src , que han demostrado desempeñar un papel en la regulación de la plasticidad sináptica. VLDLR también actúa como un receptor acoplado a ApoER2 como lo hace durante el desarrollo, pero su papel no se entiende bien. ^[10] ApoER2 juega un papel más importante en este proceso, muy probablemente debido a su capacidad de unirse a la proteína adaptadora PSD-95 a través del inserto de 59 aminoácidos en su cola citoplasmática. Los estudios con ratones han demostrado que la eliminación de ApoER2 o solo el exón 19 empalmado alternativamente causa un deterioro mucho mayor de la LTP que la eliminación de VLDLR. ^[9]

La apolipoproteína E (ApoE) desempeña un papel importante en la homeostasis de los fosfolípidos y el colesterol. Después de unirse a ApoER2, la ApoE es absorbida por la célula y puede permanecer en el espacio intracelular, ser transportada a la superficie celular o degradarse. La unión de ApoE conduce a la escisión de ApoER2 en proteínas secretadas por las acciones de la proteína de membrana plasmática gamma secretasa . La ApoE puede ser el ligando de señalización responsable del papel de ApoER2 en la modulación de la vía de señalización JNK . ^{[9] [10]}

FE65 es una proteína intracelular que se une al motivo NPXY de ApoER2 y desempeña un papel en la vinculación de otras proteínas, como la proteína precursora amiloide , a ApoER2. Esta proteína ayuda en las funciones migratorias de una célula. Los estudios de eliminación de FE65 han demostrado un vínculo con la lisencefalia . ^[9]

JIP1 y JIP2 participan en la vía de señalización de JNK e interactúan con el exón 19 de ApoER2. En el caso de JIP2, la interacción con el exón 19 de ApoER2 se produce a través del dominio PID. Esta interacción ha llevado a los investigadores a creer que ApoER2 participa en muchas interacciones en la superficie de las células. ^[9]

La selenoproteína P transporta el oligoelemento selenio desde el hígado hasta los testículos y el cerebro, y se une a ApoER2 en estas áreas. ApoER2 funciona para internalizar este complejo para mantener niveles normales de selenio en estas células. ^[9] El selenio es necesario en los testículos para el desarrollo adecuado de los espermatozoides. Los ratones a los que se les ha eliminado la expresión de ApoER2 o selenoproteína P muestran un desarrollo deficiente de los espermatozoides y una menor fertilidad. En el cerebro, las deficiencias en el selenio y en los mecanismos de absorción de selenio dan lugar a daño cerebral. ^[12]

La trombospondina es una proteína que se encuentra en la matriz extracelular y que compite con la reelina para unirse a ApoER2. Interviene en la comunicación entre células y en la migración de neuronas, y provoca la activación de Dab1. La F-espondina es una proteína secretada que también se une a ApoER2 y conduce a la fosforilación de Dab1. ^[9]

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, y los estudios han demostrado que la manipulación de las vías que involucran a LRP8/ApoER2 puede conducir a la enfermedad. Ciertos alelos , como apoe , app , ps1 y ps2 , pueden conducir a una predisposición genética a la enfermedad. ^[13] Se observa una disminución en la expresión de LRP8 en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un ejemplo de una disminución en la expresión de LRP8 es cuando la gamma secretasa escinde LRP8 así como el ligando proteína precursora amiloide (APP). Los productos de degradación controlan los factores de transcripción, que conducen a la expresión de una proteína tau . La disfunción en cascada causada por la expresión génica alterada puede estar implicada con la enfermedad de Alzheimer. ^[14]

La presencia de depósitos de proteína beta amiloide (Aβ) en el espacio extracelular neuronal es una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. El papel de ApoER2 en la enfermedad de Alzheimer es relevante, pero no se comprende del todo. Nuevas evidencias sugieren que ApoER2 desempeña un papel importante en la regulación de la formación de beta amiloide en el cerebro. El péptido beta amiloide se deriva de la escisión de APP por la gamma secretasa. ^[15] ApoER2 actúa para reducir el tráfico de APP alterando su descomposición. Esta interacción disminuye la endocitosis de APP , lo que conduce a un aumento en la producción de beta amiloide. Además, la expresión de ApoER2 dentro de los compartimentos intracelulares conduce a un aumento de la actividad de la gamma secretasa, una proteasa que actúa para escindir APP en Aβ. ^{[15] [16]}

Las variantes de empalme de ApoER2 pueden actuar como un receptor para la alfa-2-macroglobulina , que puede tener un papel en la eliminación del complejo alfa-2-macroglobulina/proteinasa. Las proteasas pueden desempeñar un papel en la plasticidad sináptica equilibrando la actividad proteolítica y la inhibición, que está controlada por inhibidores proteolíticos como la alfa-2-macroglobulina. Los estudios han demostrado que hay una alta presencia de alfa-2-macroglobulina en las placas neuríticas de muchos pacientes con Alzheimer. El aislamiento de ADNc que codifica proteínas asociadas con Aβ se utilizó para descubrir la alfa-2-macroglobulina. Estos descubrimientos pueden vincular la alfa-2-macroglobulina y sus receptores, uno de ellos es ApoER2, a la enfermedad de Alzheimer. ^[17]

La interacción de ApoER2 con reelina y ApoE tiene implicaciones en la enfermedad de Alzheimer. La unión de reelina a ApoER2 conduce a una cascada de señales que modulan las funciones del receptor NMDA . ApoE compite con reelina en la unión a ApoER2, lo que resulta en un debilitamiento de la señalización de reelina. La reducción de la señalización de reelina conduce a una plasticidad reducida en las neuronas y a un aumento de la fosforilación de la proteína tau, que es una proteína estabilizadora de microtúbulos que abunda en el sistema nervioso central (SNC), produciendo ovillos neurofibrilares que están implicados en la enfermedad de Alzheimer. ^[18]

El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmune caracterizada por trombosis y complicaciones durante el embarazo, que a menudo conducen a la muerte fetal . Es causada por la presencia de anticuerpos contra los fosfolípidos aniónicos y la β2-glicoproteína I (β2GPI). Los anticuerpos anti-β2GPI son los más frecuentes en la causa de los síntomas de la enfermedad. Cuando se une a un anticuerpo, β2GPI comienza a interactuar con monocitos , células endoteliales y plaquetas . Se cree que ApoER2 desempeña un papel clave en el proceso de unión a plaquetas. β2GPI tiene el sitio de unión adecuado para la interacción con ApoER2 y otros receptores de la familia LDL, y se especula que los complejos anticuerpo/β2GPI interactúan con ApoER2 en las plaquetas. Esto provoca la fosforilación de una p38MAPquinasa , lo que resulta en la producción de tromboxano A2 . El tromboxano A2 funciona para activar más plaquetas, y esto conduce a una mayor probabilidad de que se formen coágulos de sangre . También se especula que los complejos de anticuerpos/β2GPI sensibilizan a otros tipos de células a través de varios receptores de la familia LDL para provocar síntomas menos comunes además de la trombosis. ^[19]

Se ha descubierto que el ApoER2 promueve la resistencia a la ferroptosis en el cáncer . La pérdida del ApoER2 da como resultado niveles insuficientes de selenio, lo que conduce a una traducción fallida del regulador clave de la ferroptosis y la selenoproteína GPX4 . ^[20]

La expresión reducida de ApoER2 en los linfocitos de sangre periférica puede contribuir al trastorno depresivo mayor (TDM) en algunos pacientes. El trastorno depresivo mayor es el trastorno psiquiátrico más común, en el que las personas muestran síntomas de baja autoestima y pérdida de interés en el placer. Al estudiar los niveles de ARNm de ApoER2 , se descubrieron niveles bajos de ApoER2. Los resultados de los experimentos han demostrado que esto podría deberse a alteraciones transcripcionales en los linfocitos. Sin embargo, los niveles bajos de ApoER2 no parecen correlacionarse con la gravedad o la duración de la enfermedad. Solo ayuda como un marcador de rasgo en la identificación de la enfermedad. El impacto de los niveles bajos de la función del ARNm de ApoER2 en relación con la enfermedad sigue siendo desconocido. ^[21]

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