ASH1L

ASH1L (también llamada huASH1, ASH1, ASH1L1, ASH1-like o KMT2H) es una enzima histona-lisina N-metiltransferasa codificada por el gen ASH1L, ubicado en la banda cromosómica 1q22. ASH1L es el homólogo humano de Drosophila Ash1 (ausente, pequeño o similar al homeótico).

Ash1 fue descubierto como un gen que causa un fenotipo mutante del disco imaginal en Drosophila. Ash1 es un miembro del grupo de proteínas trithorax (trxG), un grupo de activadores transcripcionales que participan en la regulación de la expresión de los genes Hox y la identidad de los segmentos corporales. ^{[ 5 ]} Ash1 de Drosophila interactúa con trithorax para regular la expresión de ultrabithorax . ^{[ 6 ]}

El gen humano ASH1L abarca 227,5 kb en el cromosoma 1 , banda q22. Esta región se encuentra alterada en diversos cánceres humanos, como la leucemia , el linfoma no Hodgkin y algunos tumores sólidos . El gen se expresa en múltiples tejidos, con los niveles más altos en el cerebro , el riñón y el corazón , como un transcrito de ARNm de 10,5 kb. ^{[ 7 ]} Las mutaciones en ASH1L en humanos se han asociado con autismo , epilepsia y discapacidad intelectual . ^{[ 8 ]}

La proteína ASH1L humana tiene 2969 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 333 kDa. ^{[ 9 ]} ASH1L tiene un dominio asociado con SET (AWS), un dominio SET , un dominio post-set, un bromodominio , un dominio de homología adyacente a bromo y un dedo de homeodominio vegetal ( dedo PHD ). Ash1 humano y Drosophila comparten un 66% y un 77% de similitud en sus dominios SET y dedo PHD, respectivamente. ^{[ 7 ]} No hay un bromodominio en Ash1 de Drosophila.

El dominio SET es responsable de la actividad histona metiltransferasa (HMTasa) de ASH1L . A diferencia de otras proteínas que contienen un dominio SET en su extremo C-terminal, ASH1L lo tiene en la parte central. La estructura cristalina del dominio catalítico de ASH1L humano, incluyendo los dominios AWS, SET y post-SET, se ha resuelto con una resolución de 2,9 angstroms. La estructura muestra que el sitio de unión al sustrato está bloqueado por un bucle del dominio post-SET, y dado que la mutación de este bucle estimula la actividad HMTasa de ASH1L, se propuso que dicho bucle desempeña una función reguladora. ^{[ 10 ]}

ASH1L se expresa de forma ubicua en todo el cuerpo. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} En el cerebro, ASH1L se expresa en todas las áreas cerebrales y tipos de células, incluidas neuronas excitadoras e inhibidoras, astrocitos , oligodendrocitos y microglia . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} ASH1L tampoco parece mostrar especificidad en ninguna región cerebral. En humanos, los niveles de expresión de ARNm de ASH1L son bastante iguales en todas las regiones de la corteza. ^{[ 18 ] [ 19 ]} De manera similar, en ratones, la proteína ASH1L se expresa en gran medida en el hipocampo, tálamo , hipotálamo , corteza motora y amígdala basolateral . ^{[ 20 ]} En humanos, la expresión de ASH1L alcanza su pico prenatalmente y disminuye después del nacimiento, con un segundo pico de expresión hacia la edad adulta. ^{[ 18 ] [ 19 ]} En el ratón, ASH1L se expresa en el sistema nervioso central en desarrollo ya en el día embrionario 8.5 ^{[ 21 ] [ 13 ]} y se sigue expresando en todo el cerebro del ratón adulto. ^{[ 22 ]} En general, la expresión de ASH1L en el cerebro es amplia espacial y temporalmente.

La proteína ASH1L se localiza en manchas intranucleares y uniones estrechas, donde se hipotetizó que funciona en la señalización mediada por adhesión. ^{[ 7 ]} El análisis ChIP demostró que ASH1L se une a la región transcrita 5' de genes activamente transcritos. La ocupación de la cromatina por ASH1L refleja la de la H3K4-HMTasa MLL1 relacionada con TrxG; sin embargo, la asociación de ASH1L con la cromatina puede ocurrir independientemente de MLL1 . Mientras que ASH1L se une a la región transcrita 5' de genes constitutivos, se distribuye a lo largo de toda la región transcrita de los genes Hox . ASH1L es necesaria para la expresión máxima y la metilación de H3K4 de HOXA6 y HOXA10 . ^{[ 23 ]}

Un constructo reportero del promotor Hox en células HeLa requiere tanto MLL1 como ASH1L para su activación, mientras que MLL1 o ASH1L por sí solos no son suficientes para activar la transcripción. La actividad metiltransferasa de ASH1L no es necesaria para la activación del gen Hox, sino que tiene una acción represora. La reducción de la expresión de ASH1L en células K562 provoca la sobreexpresión del gen de la ε-globina y la subexpresión de los marcadores mielomonocíticos GPIIb y GPIIIa, y la reducción de la expresión de ASH1L en células progenitoras hematopoyéticas negativas para marcadores de linaje desvía la diferenciación de linajes mielomonocíticos hacia linfoides o eritroides. Estos resultados implican que ASH1L, al igual que MLL1, facilita la diferenciación mielomonocítica de las células madre hematopoyéticas. ^{[ 5 ]}

El objetivo in vivo de la actividad HMTasa de ASH1L ha sido objeto de cierta controversia. El grupo de Blobel descubrió que, in vitro, ASH1L metila péptidos H3K4, y la distribución de ASH1L en los genes transcritos se asemeja a la de los niveles de H3K4. ^{[ 23 ]} En contraste, otros dos grupos han descubierto que la actividad HMTasa de ASH1L se dirige a H3K36, utilizando nucleosomas como sustrato. ^{[ 10 ] [ 24 ]}

Hay más de 100 variantes patógenas, o causantes de enfermedades, reportadas en el gen ASH1L. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Aproximadamente la mitad de las variantes} surgen de novo , y ^{la otra mitad son heredadas. De las variantes heredadas, aproximadamente la mitad son heredadas de la madre y la otra mitad del padre. Las} variantes causantes de enfermedades pueden ser mutaciones de sentido erróneo , sin sentido o de cambio de marco . Las mutaciones de cambio de sentido se distribuyen por todo el cuerpo del gen sin localizarse en un dominio funcional conocido de ASH1L.

Todos los humanos afectados son heterocigotos para mutaciones en ASH1L. Una sola copia patogénica de ASH1L causa la enfermedad, que puede ser el resultado de dos mecanismos genéticos diferentes: haploinsuficiencia o función dominante negativa. El recurso de genómica clínica ClinGen afirma que existe "evidencia suficiente de haploinsuficiencia" en ASH1L. ^{[ 48 ]}

Los fenotipos o síntomas más comunes relacionados con las mutaciones de ASH1L son el trastorno del espectro autista (TEA), la epilepsia , la discapacidad intelectual y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons (SFARI) otorga a ASH1L una puntuación de 1,1, lo que indica que ASH1L es un gen del autismo con un alto nivel de confianza y con el mejor nivel de evidencia que lo vincula con el autismo. ^{[ 8 ]}

• Localización del gen ASH1L humano en el genoma y página con detalles del gen ASH1L en el navegador genómico de UCSC .
• Página del gen ASH1L de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons
• Información del Clinical Genome Resource sobre ASH1L
• Fundación familiar CARE4ASH1L para familias afectadas por mutaciones en ASH1L.