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Bromodominio

Un bromodominio es un dominio proteico de aproximadamente 110 aminoácidos que reconoce residuos de lisina acetilada , como los que se encuentran en las colas N -terminales de la...

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Un bromodominio es un dominio proteico de aproximadamente 110 aminoácidos que reconoce residuos de lisina acetilada , como los que se encuentran en las colas N -terminales de las histonas . Los bromodominios, como "lectores" de la acetilación de lisina, son responsables de transducir la señal que transportan estos residuos y traducirla en diversos fenotipos normales o anormales. [ 2 ] Su afinidad es mayor por regiones donde existen múltiples sitios de acetilación próximos. Este reconocimiento suele ser un requisito previo para la asociación proteína-histona y la remodelación de la cromatina . El dominio en sí adopta un plegamiento proteico totalmente α , un haz de cuatro hélices alfa separadas por regiones de bucle de longitud variable que forman una cavidad hidrofóbica que reconoce la lisina acetilada. [ 1 ] [ 3 ]

Descubrimiento

El bromodominio fue identificado como un nuevo motivo estructural por John W. Tamkun y sus colegas que estudiaban el gen Brahma / brm de Drosophila , y mostró similitud de secuencia con genes involucrados en la activación transcripcional. [ 4 ] El nombre "bromodominio" deriva de la relación de este dominio con Brahma y no está relacionado con el elemento químico bromo .

Proteínas que contienen bromodominio

Las proteínas que contienen bromodominios pueden tener una amplia variedad de funciones, que van desde la actividad de histona acetiltransferasa y la remodelación de la cromatina hasta la mediación transcripcional y la coactivación. De las 43 conocidas en 2015, 11 tenían dos bromodominios y una proteína tenía seis. [ 2 ] La preparación, el análisis bioquímico y la determinación de la estructura de las proteínas que contienen bromodominios se han descrito en detalle. [ 5 ]

Familia de dominios bromo y extraterminales (BET)

Un ejemplo bien conocido de una familia de bromodominios es la familia BET (Bromodomain and extraterminal domain). Los miembros de esta familia incluyen BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT . [ 6 ]

Otro

Sin embargo, proteínas como ASH1L también contienen un bromodominio. La disfunción de las proteínas BRD se ha relacionado con enfermedades como el carcinoma de células escamosas humano y otras formas de cáncer. [ 7 ] Las histona acetiltransferasas , incluidas EP300 y PCAF , tienen bromodominios además de dominios de acetiltransferasa. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

BRD7 y BRD9 no se consideran parte de la familia BET (aunque contienen un bromodominio) .

Papel en las enfermedades humanas

El papel de los bromodominios en la traducción de un acetiloma celular desregulado en fenotipos de enfermedad se reveló recientemente gracias al desarrollo de inhibidores de bromodominios de molécula pequeña. Este descubrimiento revolucionario puso de relieve a las proteínas que contienen bromodominios como actores clave en la biología del cáncer, así como en la inflamación [ 11 ] y la remielinización en la esclerosis múltiple [ 2 ] .

Se ha demostrado que los miembros de la familia BET son dianas terapéuticas tanto en el cáncer humano [ 12 ] [ 13 ] como en la esclerosis múltiple [ 14 ] . Los inhibidores de BET han mostrado efectos terapéuticos en múltiples modelos preclínicos de cáncer y actualmente se encuentran en ensayos clínicos en Estados Unidos [ 15 ] . Su aplicación en la esclerosis múltiple aún se encuentra en fase preclínica.

También se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas de las proteínas de bromodominio no BET BRD7 y BRD9 . [ 16 ] [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. ^ a b PDB : 1e6i ​; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (noviembre de 2000). "La base estructural para el reconocimiento de la histona H4 acetilada por el bromodominio de la histona acetiltransferasa gcn5p" . EMBO J. 19 (22): 6141– 9. doi : 10.1093/emboj/19.22.6141 . PMC  305837 . PMID  11080160 .
  2. ^ a b c Ntranos, Achilles; Casaccia, Patrizia (2016). "Bromodomains: Traduciendo las palabras de la acetilación de lisina en daño y reparación de la mielina" . Neuroscience Letters . 625 : 4–10 . doi : 10.1016/j.neulet.2015.10.015 . PMC 4841751. PMID 26472704 .  
  3. ^ Zeng L, Zhou MM (febrero de 2002). "Bromodomain: un dominio de unión a acetil-lisina". FEBS Lett . 513 (1): 124–8 . doi : 10.1016/S0014-5793(01)03309-9 . PMID 11911891. S2CID 29706103 .  
  4. ^ Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (febrero de 1992). "brahma: un regulador de genes homeóticos de Drosophila estructuralmente relacionado con el activador transcripcional de levadura SNF2/SWI2". Cell . 68 ( 3): 561–72 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90191-E . PMID 1346755. S2CID 27726226 .  
  5. ^ Ren, C; Zeng, L; Zhou, MM (2016). "Preparación, análisis bioquímico y determinación de la estructura del bromodominio, un dominio de unión a acetil-lisina". Enzimas de la epigenética, parte A. Métodos en enzimología. Vol. 573. págs.  321–43 . doi : 10.1016/bs.mie.2016.01.018 . ISBN 9780128053652. PMID  27372760 .
  6. ^ Taniguchi, Yasushi (2016-11-07). "La familia del dominio bromodominio y dominio extraterminal (BET): anatomía funcional de las proteínas parálogas BET" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 17 (11): 1849. doi : 10.3390/ijms17111849 . ISSN 1422-0067 . PMC 5133849. PMID 27827996 .   
  7. ^ Filippakopoulos, Panagis (2012). "Reconocimiento de histonas y análisis estructural a gran escala de la familia de bromodominios humanos" . Celúla . 149 (1): 214– 231. doi : 10.1016/j.cell.2012.02.013 . PMC 3326523 . PMID 22464331 .  
  8. ^ Dhalluin, C; Carlson, JE; Zeng, L; He, C; Aggarwal, AK; Zhou, MM; Zhou, Ming-Ming (1999). "Estructura y ligando de un bromodominio de histona acetiltransferasa". Nature . 399 ( 6735): 491– 6. doi : 10.1038/20974 . PMID 10365964. S2CID 1210925 .  
  9. ^ Santillan, DA; Theisler, CM; Ryan, AS; Popovic, R; Stuart, T; Zhou, MM; Alkan, S; Zeleznik-Le, NJ (2006). "Las especificidades del dominio de bromodominio y del dominio de histona acetiltransferasa controlan el fenotipo de la leucemia de linaje mixto" . Cancer Research . 66 (20): 10032–9 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 . PMID 17047066 . 
  10. ^ Heno, DA; Fedorov, O; Martín, S; Singleton, CC; Tallante, C; pozos, C; Picaud, S; Philpott, M; Monteiro, OP; Rogers, CM; Conway, SJ; Rooney, TP; Tumbre, A; Yapp, C; Filippakopoulos, P; Bunnage, YO; Müller, S; Knapp, S; Schofield, CJ ; Brennan, PE (2014). "Descubrimiento y optimización de ligandos de moléculas pequeñas para los bromodominios CBP/p300" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (26): 9308– 19. doi : 10.1021/ja412434f . PMC 4183655 . PMID 24946055 .  
  11. ^ Wang, Nian; Wu, Runliu; Tang, Daolin; Kang, Rui (19 de enero de 2021). "La familia BET en la inmunidad y la enfermedad" . Signal Transduction and Targeted Therapy . 6 (1): 23. doi : 10.1038/s41392-020-00384-4 . ISSN 2059-3635 . PMC 7813845. PMID 33462181 .   
  12. ^ Jung, Marie; Gelato, Kathy A; Fernández-Montalván, Amaury; Siegel, Stephan; Haendler, Bernard (2015-06-16). "Dirigiendo los bromodominios BET para el tratamiento del cáncer". Epigenomics . 7 (3): 487– 501. doi : 10.2217/epi.14.91 . PMID 26077433 . 
  13. ^ Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W.; Stewart, G. (2013-07-19). "Inhibición de BET como un enfoque terapéutico único o combinado en la leucemia linfoblástica aguda de precursores B pediátrica primaria" . Blood Cancer Journal . 3 (7): e126. doi : 10.1038/bcj.2013.24 . PMC 3730202. PMID 23872705 .  
  14. ^ Gacias, Mar; Gerona-Navarro, Guillermo; Plotnikov, Alexander N.; Zhang, Guangtao; Zeng, Lei; Kaur, Jasbir; Moy, Gregory; Rusinova, Elena; Rodriguez, Yoel (2014). "Modulación química selectiva de la transcripción genética favorece la progresión del linaje de oligodendrocitos" . Química y Biología . 21 (7): 841– ​​854. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.05.009 . ISSN 1074-5521 . PMC 4104156. PMID 24954007 .   
  15. ^ Shi, Junwei (2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET" . Célula molecular . 54 (5): 728– 736. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . PMC 4236231 . PMID 24905006 .  
  16. ^ Clark, PG; Vieira, LC; Tallant, C; Fedorov, O; Singleton, DC; Rogers, CM; Monteiro, OP; Bennett, JM; Baronio, R; Müller, S; Daniels, DL; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, PE; Dixon, DJ (2015). "LP99: Descubrimiento y síntesis del primer inhibidor selectivo del bromodominio BRD7/9" . Angewandte Chemie International Edition . 54 (21): 6217–21 . doi : 10.1002/anie.201501394 . PMC 4449114. PMID 25864491 .  
  17. ^ Theodoulou, NH; Bamborough, P; Bannister, AJ; Becher, I; Bit, RA; Che, KH; Chung, CW; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, DH; Gordon, L; Grandi, P; Leveridge, M; Lindon, M; Michon, AM; Molnar, J; Robson, SC; Tomkinson, NC; Kouzarides, T; Prinjha, RK; Humphreys, PG (2015). "El descubrimiento de I-BRD9, una sonda química selectiva activa en células para la inhibición de la proteína 9 que contiene bromodominio" . Journal of Medicinal Chemistry . 59 (4): 1425– 39. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103. PMID 25856009 .  
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