ATG16L1

La proteína ATG16L1 (Autophagy related 16 like 1) está codificada en humanos por el gen ATG16L1 . ^{[ 5 ]} Esta proteína se caracteriza como una subunidad del complejo ATG12- ATG5 /ATG16 relacionado con la autofagia y es esencial para la lipidación de LC3 ( ATG8 ) y la formación del autofagosoma . Este complejo se localiza en la membrana y se libera justo antes o después de la formación completa del autofagosoma. ^{[ 6 ]}

Además, ATG16L1 parece tener otras funciones independientes de la autofagia, como la regulación del tráfico de membranas intracelulares y la inflamación . ^{[ 6 ]} La autofagia en general desempeña un papel crucial en las vías que conducen a la activación de la inmunidad innata y adaptativa . ^{[ 7 ]} Por eso, muchas proteínas relacionadas con la autofagia, incluida ATG16L1, su expresión génica y su papel en las enfermedades autoinmunes se estudian en profundidad en la actualidad.

La autofagia es el principal sistema de degradación intracelular que transporta componentes citoplasmáticos a los lisosomas , y es responsable de la degradación de la mayoría de las proteínas de larga vida y algunos orgánulos . Los constituyentes citoplasmáticos, incluidos los orgánulos, se secuestran en autofagosomas de doble membrana, que posteriormente se fusionan con los lisosomas. ATG16L1 es un componente de un gran complejo proteico esencial para la autofagia. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se han identificado varias proteínas que interactúan con ATG16L para revelar su función. Parece que ATGL16L tiene un papel importante no solo en la autofagia sino también en la xenofagia , por ejemplo, durante una infección bacteriana, en la presentación de antígenos en células B humanas , en la reparación de la membrana plasmática en fibroblastos embrionarios de ratón, en la secreción de hormonas y en la respuesta de sedación inducida por alcohol en Drosophila . ^{[ 10 ]}

La proteína ATG16L1 consta de tres dominios principales: una región N-terminal que contiene una hélice alfa necesaria para la unión a los pliegues de ubiquitina ATG5 , una región central ( dominio de hélice enrollada , CCD) y un dominio formado por siete repeticiones WD40 , que constituye una hélice β, ubicado en su extremo C-terminal. Se considera que los polimorfismos y las mutaciones en estos dominios están asociados con diversas enfermedades. ^{[ 11 ]}

Según los modelos actuales, se supone que ATG16L1 existe en complejos de aproximadamente 800 kDa que contienen ATG12-ATG5 y varios dímeros de ATG16L1. Estos dímeros están compuestos principalmente por una región CCD de la proteína y el sitio de unión de ATG5. Se considera que la región central es esencial para la función de ATG16L1. Los ratones con deleciones de CCD mostraron anomalías fenotípicas , así como mortalidad neonatal, aunque ninguna de estas se observó en el fenotipo de deleción de la región WD40. Sorprendentemente, la sobreexpresión de CCD, así como su deleción, conducen a una inhibición de la formación de autofagosomas. ^{[ 11 ]}

ATG16L1 se expresa en el colon, las células intestinales, los leucocitos y el bazo. Estudios recientes han demostrado que las mutaciones en el gen ATG16L1 pueden estar relacionadas con la enfermedad de Crohn . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Un polimorfismo codificante en el gen ATG16L1 se considera un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Crohn, al igual que ATG16L2. ATG16L1 parece ser una proteína esencial para la función de las células madre intestinales, la estructura morfológica de las células intestinales y la vía de exocitosis de gránulos de las células de Paneth en modelos animales. ^{[ 10 ]}

La invasión bacteriana conduce al reclutamiento de ATG16L1 por NOD1 y NOD2 . Esto resulta en autofagia de manera independiente de RIP2/ NF-κB . También se sabe que NOD2 interactúa con ATG16L, ATG5 y ATG7 y proporciona una respuesta inmune antibacteriana a través de la inducción de autofagia y respuestas de células T CD4+ específicas de antígenos MHC de clase II . ^{[ 15 ]} También se ha demostrado que niveles bajos de ATG16L1 resultan en una menor formación del complejo ATG16L1-NOD2, que es crucial para la autofagia bacteriana en el sitio de entrada bacteriana. La inhibición de la autofagia conduce a una señalización de NOD2 a través de la quinasa RIP2 y la inducción de respuestas de citoquinas. Esto promueve un aumento en la expresión de ARNm de citoquinas proinflamatorias altamente potentes como la interleucina-1 (IL-1β). ^{[ 7 ] [ 16 ]}

ATG16L1 también participa en las infecciones virales. Mediante la autofagia, las partículas virales se introducen en la vía de degradación lisosomal e interactúan con un receptor de reconocimiento de patrones específico para iniciar la expresión del interferón tipo I (IFN-I) y la eliminación viral. Curiosamente, el complejo ATG5-ATG12/ATG16L1 regula negativamente la vía del receptor tipo RIG-I y la expresión de IFN-I. Un ratón con una deleción en uno de estos genes parece ser resistente a la replicación viral. Esto se debe probablemente a una sobreexpresión desregulada de IFN-I, que interfiere con el ciclo de vida del virus. ^{[ 6 ]}

ATG16L2 es una proteína relacionada, también altamente conservada (tanto ATG16L1 como ATG16L2 comparten un 94 % y un 83 % de identidad de secuencia, respectivamente). Se ha demostrado que los cambios en la expresión de ATG16L2 se correlacionan con la esclerosis múltiple (EM) y pueden utilizarse como biomarcador sérico de la enfermedad, específicamente para la predicción de las tasas de recaída. Curiosamente, la expresión de ARNm de ATG16L2 se redujo significativamente (aproximadamente cuatro veces) en las células T aisladas de la sangre periférica de pacientes con EM en comparación con controles sanos de la misma edad, lo que podría reflejar su activación anormal. ^{[ 10 ]}

• Ubicación del genoma humano ATG16L1 y página de detalles del gen ATG16L1 en el navegador genómico de UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .