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MT-ATP8

Localización del gen MT-ATP8 en el genoma mitocondrial humano. MT-ATP8 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (recuadros rojos). La superposición de 46 nucleót...

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Localización del gen MT-ATP8 en el genoma mitocondrial humano. MT-ATP8 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (recuadros rojos).
La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP8 y MT-ATP6 . Para cada triplete de nucleótidos (entre corchetes), se indica el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el marco +1 para MT-ATP8 (en rojo) o en el marco +3 para MT-ATP6 (en azul).

MT-ATP8 (o ATP8 ) es un gen mitocondrial con el nombre completo 'subunidad de membrana 8 de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente' que codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , la subunidad 8 de la ATP sintasa F o (o subunidad A6L ). Esta subunidad pertenece al complejo F o de la gran ATP sintasa de tipo F transmembrana. [ 5 ] Esta enzima, que también se conoce como complejo V, es responsable del paso final de la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones . Específicamente, un segmento de la ATP sintasa permite que los iones con carga positiva , llamados protones , fluyan a través de una membrana especializada dentro de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir una molécula llamada adenosín difosfato (ADP) en ATP . [ 6 ] La subunidad 8 difiere en secuencia entre metazoos , plantas y hongos .

Estructura

La proteína ATP sintasa 8 de los humanos y otros mamíferos está codificada en el genoma mitocondrial por el gen MT-ATP8 . Cuando se publicó por primera vez el genoma mitocondrial humano completo, el gen MT-ATP8 se describió como el marco de lectura no identificado URF A6L . [ 5 ] Una característica inusual del gen MT-ATP8 es su solapamiento de 46 nucleótidos con el gen MT-ATP6 . Con respecto al marco de lectura (+1) de MT-ATP8 , el gen MT-ATP6 comienza en el marco de lectura +3.

La proteína MT-ATP8 pesa 8 kDa y está compuesta por 68 aminoácidos . [ 7 ] [ 8 ] La proteína es una subunidad de la ATPasa F 1 F o , también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas en el núcleo y 2 en la mitocondria. Las ATPasas de tipo F constan de dos dominios estructurales, F 1 que contiene el núcleo catalítico extramembranoso y F o que contiene el canal de protones de membrana, unidos entre sí por un tallo central y un tallo periférico. Como subunidad A, MT-ATP8 está contenida dentro de la porción transmembrana no catalítica F o del complejo, que comprende el canal de protones . La porción catalítica de la ATP sintasa mitocondrial consta de 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gamma, delta y épsilon) ensambladas con una estequiometría de 3 alfa, 3 beta y un representante de las otras 3. El canal de protones consta de tres subunidades principales (a, b, c). Este gen codifica la subunidad delta del núcleo catalítico. Se han identificado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma isoforma. [ 9 ] [ 6 ]

Función

El gen MT-ATP8 codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , ubicada en la membrana tilacoide y la membrana mitocondrial interna . La ATP sintasa mitocondrial cataliza la síntesis de ATP, utilizando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana interna durante la fosforilación oxidativa . [ 9 ] La región F o provoca la rotación de F 1 , que tiene un componente soluble en agua que hidroliza el ATP y, en conjunto, F 1 F o crea una vía para el movimiento de protones a través de la membrana. [ 10 ]

Esta subunidad proteica parece ser un componente integral del tallo del estator en las F-ATPasas mitocondriales de levadura . [ 11 ] El tallo del estator está anclado en la membrana y actúa para evitar la rotación inútil de las subunidades de la ATPasa con respecto al rotor durante la síntesis/hidrólisis acoplada de ATP. Esta subunidad podría tener una función análoga en los metazoos .

Nomenclatura

La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrita como una letra subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión para la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural que puede inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [ 12 ] [ 13 ] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consta de tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , MT-ATP6 (o F6) y MT-ATP8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de E. coli de esta subunidad se modeló basándose en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ​) . Forma un haz transmembrana 4-α.

Importancia clínica

Las mutaciones en MT-ATP8 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , incluyendo la deficiencia del complejo V mitocondrial, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a un accidente cerebrovascular ( MELAS ), el síndrome de Leigh y el síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación en el gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves del NARP resultan de un porcentaje más bajo de mitocondrias con la mutación, típicamente del 70 por ciento al 90 por ciento. Debido a que estas dos afecciones resultan de los mismos cambios genéticos y pueden presentarse en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que podrían representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [ 6 ]

La deficiencia del complejo V mitocondrial se manifiesta con manifestaciones clínicas heterogéneas, que incluyen neuropatía , ataxia y miocardiopatía hipertrófica . La miocardiopatía hipertrófica puede presentar hipertrofia desde leve hasta extrema, fibrosis mínima a extensa y desorganización de los miocitos , obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo desde ausente hasta grave, y contornos/morfologías septales distintivos con un curso clínico extremadamente variable. [ 14 ] [ 15 ]

La deficiencia del complejo V mitocondrial es una carencia (deficiencia) o pérdida de función en el complejo V de la cadena de transporte de electrones que puede causar una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del cuerpo, en particular el sistema nervioso y el corazón . El trastorno puede ser potencialmente mortal en la infancia o la primera infancia. Los individuos afectados pueden tener problemas de alimentación, crecimiento lento, tono muscular bajo ( hipotonía ), fatiga extrema ( letargo ) y retraso del desarrollo . Tienden a desarrollar niveles elevados de ácido láctico en la sangre ( acidosis láctica ), que puede causar náuseas, vómitos, debilidad y respiración rápida. Los niveles altos de amoníaco en la sangre ( hiperamonemia ) también pueden ocurrir en los individuos afectados, y en algunos casos resultan en una función cerebral anormal ( encefalopatía ) y daño a otros órganos. [ 16 ] Se han observado ataxia , microcefalia , retraso del desarrollo y discapacidad intelectual en pacientes con una mutación de cambio de marco en MT-ATP6. Esto provoca una inserción de C en la posición 8612 que da como resultado una proteína truncada de solo 36 aminoácidos de longitud, y dos polimorfismos de un solo nucleótido T > C en las posiciones 8610 y 8614 que dan como resultado un tramo homopolimérico de citosina . [ 17 ]

La miocardiopatía hipertrófica , una característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial, se caracteriza por el engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede conducir a insuficiencia cardíaca . [ 16 ] La mutación m.8528T>C ocurre en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de inicio en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8. [ 18 ] [ 15 ] Las personas con deficiencia del complejo V mitocondrial también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluye frente alta, cejas curvas, comisuras externas de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), puente nasal prominente, orejas de implantación baja, labios delgados y mentón pequeño ( micrognatia ). [ 16 ]

La miocardiopatía hipertrófica infantil (MHI) también es causada por mutaciones que afectan distintos loci genéticos , incluidos MT-ATP6 y MT-ATP8. Una forma infantil de miocardiopatía hipertrófica , un trastorno cardíaco caracterizado por hipertrofia ventricular , que suele ser asimétrica y a menudo afecta el tabique interventricular . Los síntomas incluyen disnea , síncope , colapso, palpitaciones y dolor torácico . Pueden desencadenarse fácilmente con el ejercicio. El trastorno presenta variabilidad inter e intrafamiliar, que va desde formas benignas hasta malignas, con alto riesgo de insuficiencia cardíaca y muerte súbita cardíaca . [ 14 ] [ 15 ]

Referencias

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