Efecto abscopal

El efecto abscopal es una hipótesis en el tratamiento del cáncer metastásico según la cual la reducción de los tumores no tratados ocurre simultáneamente con la reducción de los tumores dentro del alcance del tratamiento localizado. Robin H. Mole (1914-1992) propuso el término abscopal ('ab' - lejos de, 'scopus' - objetivo) en 1953 para referirse a los efectos de la radiación ionizante "a distancia del volumen irradiado pero dentro del mismo organismo". ^{[ 1 ]}

Inicialmente asociado con la radioterapia localizada de un solo tumor, el término efecto abscopal también ha llegado a abarcar otros tipos de tratamientos localizados, como la electroporación y la inyección intratumoral de fármacos. ^{[ 2 ]} Sin embargo, el término solo se aplica correctamente cuando los tratamientos verdaderamente locales producen efectos sistémicos. Por ejemplo, los quimioterápicos suelen circular por el torrente sanguíneo y, por lo tanto, excluyen la posibilidad de cualquier respuesta abscopal.

Los mediadores del efecto abscopal de la radioterapia fueron desconocidos durante décadas. En 2004, se postuló por primera vez que el sistema inmunitario podría ser responsable de estos efectos antitumorales "fuera de objetivo". ^{[ 3 ]} Varios estudios en modelos animales de melanoma, ^{[ 4 ] [ 5 ]} tumores mamarios, ^{[ 5 ] [ 6 ]} y colorrectales ^{[ 5 ] [ 7 ]} han corroborado esta hipótesis. Se han observado efectos abscopales de la radioterapia intraoperatoria dirigida en estudios clínicos, incluidos ensayos aleatorizados donde las mujeres tratadas con lumpectomía para cáncer de mama combinada con radioterapia de mama completa mostraron una mortalidad reducida por causas no relacionadas con el cáncer de mama en comparación con la radioterapia de mama completa. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Además, también se describieron efectos abscopales mediados por el sistema inmunitario en pacientes con cáncer metastásico. ^{[ 10 ]} Si bien estos informes fueron extremadamente raros durante el siglo XX, el uso clínico de anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitarios como ipilimumab o pembrolizumab ha aumentado considerablemente el número de pacientes con respuesta abscopal en grupos seleccionados de pacientes, como aquellos con melanoma metastásico ^{[ 11 ] [ 12 ]} o linfoma. ^{[ 13 ]}

De forma similar a las reacciones inmunitarias contra antígenos de bacterias o virus, el efecto abscopal requiere la activación de células inmunitarias contra antígenos tumorales. ^{[ 10 ]} La irradiación local de un nódulo tumoral puede conducir a formas inmunogénicas de muerte celular tumoral y a la liberación de antígenos derivados de células tumorales. Estos antígenos pueden ser reconocidos y procesados ​​por células presentadoras de antígenos dentro del tumor ( células dendríticas y macrófagos ). Las células T citotóxicas que reconocen estos antígenos tumorales pueden, a su vez, ser activadas por las células presentadoras de antígenos tumorales. A diferencia del efecto local de la irradiación sobre las células tumorales, estas células T citotóxicas circulan por el torrente sanguíneo y, por lo tanto, pueden destruir las células tumorales restantes en partes distantes del cuerpo que no fueron irradiadas. En consecuencia, se ha demostrado que los aumentos en las células T citotóxicas específicas del tumor se correlacionan con respuestas antitumorales abscopales en pacientes. ^{[ 11 ]} Por el contrario, el efecto abscopal se anula después del agotamiento experimental de las células T en varios modelos animales. ^{[ 5 ] [ 14 ]}

Los efectos abscopales de la radiación ionizante suelen ser bloqueados por el microambiente inmunosupresor dentro del tumor irradiado, lo que impide la activación efectiva de las células T. Esto explica por qué el efecto se observa tan raramente en pacientes que reciben radioterapia sola. En cambio, la combinación de fármacos inmunomoduladores como ipilimumab y pembrolizumab puede reconstituir parcialmente las reacciones inmunitarias antitumorales sistémicas inducidas tras la radioterapia local del tumor. ^{[ 4 ]} La combinación óptima de dosis de radiación y fraccionamiento con fármacos inmunomoduladores se encuentra actualmente en intensa investigación. En este contexto, se propuso que las dosis de radiación superiores a 10 a 12 Gray podrían ser ineficaces para inducir formas inmunogénicas de muerte celular. ^{[ 15 ]} Sin embargo, hasta el momento no existe consenso sobre el régimen de radiación óptimo necesario para aumentar la probabilidad de regresión tumoral abscopal.