Lipodistrofia generalizada adquirida

La lipodistrofia generalizada adquirida ( AGL ), también conocida como síndrome de Lawrence ^{[ 1 ]} y síndrome de Lawrence-Seip , ^{[ 1 ]} es una afección cutánea rara que aparece durante la infancia o la adolescencia, caracterizada por la pérdida de grasa que afecta grandes áreas del cuerpo, particularmente la cara, los brazos y las piernas. ^{[ 2 ] : 496} Hay cuatro tipos de lipodistrofia según su inicio y las áreas afectadas: adquirida o hereditaria ( congénita o familiar) y generalizada o parcial . Tanto la lipodistrofia adquirida como la hereditaria se presentan como una pérdida de tejido adiposo , en ausencia de privación nutricional. La pérdida casi total de tejido adiposo subcutáneo se denomina lipodistrofia generalizada, mientras que la pérdida selectiva de tejido adiposo se denomina lipodistrofia parcial. ^{[ 3 ]} Por lo tanto, como su nombre lo indica, la AGL es una deficiencia casi total de tejido adiposo en el cuerpo que se desarrolla más tarde en la vida. Es una enfermedad extremadamente rara con solo alrededor de 100 casos reportados en todo el mundo. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Se sospechan tres etiologías principales de AGL: autoinmune , asociada a paniculitis o idiopática . ^{[ 6 ]} Después de su inicio, la enfermedad progresa en unos pocos días, semanas, meses o incluso años. ^{[ 6 ]} Las presentaciones clínicas de AGL son similares a otras lipodistrofias, incluyendo complicaciones metabólicas e hipoleptinemia. ^{[ 6 ] [ 5 ]} Los tratamientos también son similares y principalmente de apoyo para el alivio sintomático. Aunque la lipodistrofia inducida por VIH o fármacos son tipos de lipodistrofia adquirida, sus orígenes son muy específicos y distintos y por lo tanto generalmente no se discuten con AGL (ver lipodistrofia asociada al VIH ).

La presentación clínica es similar a la de las personas con lipodistrofia congénita : la única diferencia es que los pacientes con AGL nacen con una distribución normal de la grasa y los síntomas se desarrollan en la infancia y la adolescencia, y rara vez comienzan después de los 30 años. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres, con una proporción de 3:1. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 8 ]}

Las características distintivas son la pérdida generalizada de grasa subcutánea , la deposición de grasa ectópica, la deficiencia de leptina y anomalías metabólicas graves como la resistencia a la insulina . ^{[ 9 ]} La pérdida de grasa subcutánea en pacientes con AGL es visible en todas las partes del cuerpo. La AGL afecta principalmente la cara y las extremidades y puede verse hundida o hinchada en los ojos. ^{[ 6 ] [ 8 ]} Sin embargo, el grado y la ubicación de la gravedad pueden variar de una persona a otra. ^{[ 6 ] [ 8 ]} En particular, la pérdida de grasa intraabdominal es variable. ^{[ 7 ]} A medida que se pierde la grasa subcutánea, las áreas afectadas muestran estructuras prominentes de venas y músculos. Aquellos con AGL asociada a paniculitis pueden presentar nódulos eritematosos. ^{[ 10 ]}

Las complicaciones metabólicas incluyen resistencia a la insulina, alta tasa metabólica y niveles lipídicos descontrolados, como hipertrigliceridemia, HDL bajo y LDL alto. Los pacientes pueden desarrollar diabetes mellitus secundaria a la resistencia a la insulina .

Los informes de casos revelaron que el linfoma está presente en algunos pacientes, pero su prevalencia se desconoce en este momento. ^{[ 3 ]}

No se conoce la causa de esta enfermedad; sin embargo, generalmente se sospechan tres orígenes de AGL: AGL asociada a paniculitis , AGL asociada a enfermedades autoinmunes y AGL idiopática . ^{[ 5 ]} Los desencadenantes pueden incluir infecciones que agravan la paniculitis o cualquier enfermedad que pueda inducir autoinmunidad . También existe superposición entre los tipos de paniculitis y autoinmunes. ^{[ 7 ]} Otra teoría sugiere que la AGL es una enfermedad autoinmune en sí misma, ya que la paniculitis puede describirse como una enfermedad autoinmune; sin embargo, sus factores desencadenantes aún se desconocen. ^{[ 7 ]} Es posible que estén implicados factores genéticos subyacentes ; sin embargo, su existencia no ha sido confirmada ni descartada. ^{[ 5 ]}

El mecanismo fisiopatológico exacto es en su mayor parte desconocido; sin embargo, cada uno de los tres orígenes principales (autoinmune, paniculitis o idiopático) puede tener diferentes mecanismos de patogénesis. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

Normalmente, el tejido adiposo contiene adipocitos que almacenan grasa para obtener energía durante el ayuno y liberan leptina para regular la homeostasis energética y aumentar la sensibilidad a la insulina. En pacientes con AGL, el tejido adiposo es insuficiente, lo que provoca la acumulación de grasa en tejidos no adiposos, como el músculo o el hígado , resultando en hipertrigliceridemia . La elevación continua de los niveles de triglicéridos contribuye aún más a problemas metabólicos, incluida la resistencia a la insulina . ^{[ 12 ]} Dado que el nivel de leptina en el cuerpo es proporcional a la cantidad de tejido adiposo presente, los pacientes con AGL también presentan una deficiencia de leptina que contribuye a la ingesta excesiva de alimentos y empeora el síndrome metabólico . ^{[ 12 ]}

En algunos pacientes con AGL, se ha identificado la presencia de anticuerpos contra el adipocito . ^{[ 13 ]}

El diagnóstico se realiza de forma integral, junto con la observación visual, la evaluación de la grasa corporal, una revisión de los análisis de laboratorio que incluyen A1c, glucosa, lípidos e historial clínico del paciente.

Se recomienda medir el grosor del pliegue cutáneo con un calibrador para cuantificar la pérdida de grasa como información complementaria. ^{[ 7 ]} En esta medición, un grosor del pliegue cutáneo inferior a 10 milímetros (0,39 pulgadas) en hombres y a 22 milímetros (0,87 pulgadas) en mujeres en la cara anterior del muslo sugiere un punto de corte para el diagnóstico de lipodistrofia. ^{[ 7 ]} Con menos frecuencia, se pueden realizar absorciometría bifotónica e imágenes por resonancia magnética (IRM) para medir la grasa corporal. ^{[ 5 ]}  

Se pueden evaluar otras formas de resistencia a la insulina para el diagnóstico diferencial . ^{[ 5 ]} La resistencia al tratamiento convencional para la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia sirve como indicación de lipodistrofia. Específicamente, el diagnóstico se considera seriamente para aquellos que requieren ≥200 unidades/día de insulina y presentan una elevación persistente de ≥250  mg/dl de los niveles de triglicéridos. ^{[ 7 ]}

El uso de los niveles de leptina debe abordarse con precaución. ^{[ 7 ]} Si bien los niveles bajos de leptina son útiles para el diagnóstico, no son específicos de la lipodistrofia. Los niveles altos de leptina pueden ayudar a descartar la lipodistrofia, pero no existen rangos estandarizados de leptina bien establecidos.

El enfoque inicial y general para los pacientes con AGL consiste en tratar las complicaciones metabólicas, como la terapia de reemplazo de leptina , y/o controlar los niveles anormales de lípidos o glucosa . ^{[ 12 ]} Se utilizan medicamentos antidiabéticos como insulina , metformina o tiazolidinedionas para la resistencia a la insulina o los niveles altos de glucosa, o estatinas o fibratos para la hiperlipidemia . Si los síntomas persisten, se puede prescribir metreleptina .

La metrileptina (MYALEPT) es un análogo recombinante de la leptina humana y fue aprobada por la FDA en 2014 para la lipodistrofia generalizada como terapia complementaria a la dieta para tratar la complicación de la deficiencia de leptina . ^{[ 14 ]} Es la única opción farmacológica aprobada para los síntomas relacionados con la lipodistrofia generalizada y no está destinada a pacientes con lipodistrofia relacionada con el VIH o complicaciones de la lipodistrofia parcial . ^{[ 14 ]} Aunque es un análogo recombinante de la leptina humana, no es completamente igual a la leptina natural, ya que se produce en E. coli y tiene residuos de metionina añadidos en su extremo amino. ^{[ 14 ]} Actúa uniéndose al receptor de leptina humano , ObR , y activando el receptor . ^{[ 14 ]} El receptor pertenece a la familia de citocinas de clase I y señaliza la vía JAK/STAT . Está disponible como  polvo de 11,3 mg en un vial para inyección subcutánea después de su reconstitución y debe protegerse de la luz. Para el tratamiento, los pacientes y sus médicos deben estar inscritos y certificados en el Programa de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) de Myalept , ya que las personas que reciben este tratamiento tienen el riesgo de desarrollar anticuerpos anti-metreleptina que disminuyen la eficacia de la metreleptina y aumentan el riesgo de linfoma . ^{[ 14 ]} Un estudio clínico con pacientes con GL que tomaron metreleptina mostró una mayor sensibilidad a la insulina , como lo indicaron la disminución de la HbA1c y el nivel de glucosa en ayunas, y la reducción de la ingesta calórica, así como de los niveles de triglicéridos en ayunas . ^{[ 12 ]}

La plasmaféresis era anteriormente una opción para reducir niveles extremadamente altos de triglicéridos para prevenir la pancreatitis y el xantoma doloroso , pero su uso ha disminuido después de la aprobación de la metreleptina. ^{[ 15 ]}

Se pueden realizar tratamientos cosméticos, como la reconstrucción facial o los implantes , para reemplazar el tejido adiposo .

También se recomiendan modificaciones en el estilo de vida, como cambios hacia una dieta con menos grasas y la práctica de ejercicio.

El pronóstico de la enfermedad es desconocido a diciembre de 2017. ^{[ 5 ]}

Gran parte de la investigación sobre el tratamiento de la lipodistrofia se centra en la seguridad y la eficacia de la terapia de reemplazo de leptina, y las perspectivas son positivas en muchos estudios.

Según un estudio clínico prospectivo y abierto realizado en los NIH, la metreleptina redujo el nivel de glucosa en ayunas de 180  mg/dL a 121  mg/dL, la HbA1c de 8,4% a 6,4%, el colesterol total de 214  mg/dL a 146  mg/dL y los triglicéridos de 467 (200-847) mg/dL a 180 (106-312) mg/dL después de 12 meses de uso (p<0,001). ^{[ 16 ]} Los pacientes también tuvieron un uso reducido de medicamentos antidiabéticos, medicamentos para reducir los lípidos e insulina (p<0,001). ^{[ 16 ]} En otros informes clínicos que estudiaron a 3 pacientes diagnosticados con AGL acompañada de hipoleptinemia, diabetes no controlada e hipertrigliceridemia que fueron tratados con metreleptina durante 12 a 168 semanas, los pacientes tuvieron una gran reducción de la HbA1c, de 10,9% a 5,8%, y normalizaron los triglicéridos séricos con una disminución media del 90%. Los pacientes informaron una mejor calidad de vida y una menor necesidad de otros medicamentos sin efectos adversos significativos. ^{[ 9 ]}

Una investigación publicada en 2017 informó que un paciente de mediana edad desarrolló AGL después del tratamiento y la recuperación de la trombocitopenia autoinmune que incluyó terapia con inmunoglobulina y prednisona, ^{[ 17 ]} lo que sugiere que el desencadenante autoinmune puede contribuir al desarrollo de AGL.

Otras investigaciones se centran en la genética de la lipodistrofia; sin embargo, su relevancia para la lipodistrofia generalizada adquirida no se ha confirmado hasta el momento. Un informe clínico publicado en julio de 2017 indicó que dos hermanos con lipodistrofia generalizada de inicio juvenil se debía a una mutación específica de la lamina C, pero se desconoce por ahora si esto se clasificará como lipodistrofia adquirida o familiar. ^{[ 18 ]}

Se han publicado numerosos informes de casos. El metaanálisis de los informes de casos publicados en la última década será de gran utilidad para establecer las características demográficas de los pacientes, las etiologías y el pronóstico del diagnóstico.

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• Lista de afecciones cutáneas
• lipodistrofia asociada al VIH