Tocilizumab

Tocilizumab , comercializado bajo la marca Actemra, entre otras, es un fármaco inmunosupresor utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide , la artritis idiopática juvenil sistémica , la artritis idiopática juvenil poliarticular , la arteritis de células gigantes , el síndrome de liberación de citoquinas , la COVID - 19 y la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica (SSc-ILD). Es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase de inmunoglobulina IgG1 contra el receptor de interleucina-6 (IL-6R). ^{[ 8 ]} La interleucina 6 (IL-6) es una citoquina que desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria y está implicada en la patogénesis de muchas enfermedades, como las enfermedades autoinmunes , el mieloma múltiple y el cáncer de próstata . Tocilizumab fue desarrollado conjuntamente por la Universidad de Osaka y Chugai , y fue licenciado en 2003 por Hoffmann-La Roche . ^{[ 24 ]}

El tocilizumab fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 2009, ^{[ 21 ]} y en los Estados Unidos en enero de 2010. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

En Estados Unidos, el tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la arteritis de células gigantes, la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica, la artritis idiopática juvenil poliarticular, la artritis idiopática juvenil sistémica, el síndrome de liberación de citoquinas y la COVID - 19. ^{[ 19 ]}

En la Unión Europea, el tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil sistémica, la poliartritis idiopática juvenil, la arteritis de células gigantes, el síndrome de liberación de citoquinas y la COVID - 19. ^{[ 21 ]}

Los efectos adversos más comunes observados en los ensayos clínicos fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (más del 10 % de los pacientes), nasofaringitis (resfriado común), dolor de cabeza e hipertensión arterial (al menos el 5 %). La enzima alanina transaminasa también se elevó en al menos el 5 % de los pacientes, pero en la mayoría de los casos sin síntomas. Los niveles elevados de colesterol total fueron frecuentes. ^{[ 42 ]} Entre los efectos secundarios menos frecuentes se encontraban mareos, diversas infecciones, así como reacciones de la piel y las mucosas como erupciones leves, gastritis y úlceras bucales . Las reacciones raras pero graves fueron perforaciones gastrointestinales (0,26 % en seis meses) y anafilaxia (0,2 %). ^{[ 43 ]}

No se han observado interacciones confirmadas con otros fármacos. Los niveles plasmáticos de simvastatina se redujeron en un 57 % tras una dosis única de tocilizumab, pero se desconoce si esto tiene relevancia clínica. Un posible mecanismo es que los niveles elevados de IL-6 en pacientes con artritis reumatoide suprimen la biosíntesis de diversas enzimas del citocromo P450 , en particular CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 . El tocilizumab reduce la IL-6 y, por lo tanto, normaliza los niveles de citocromo, aumentando la metabolización de la simvastatina (y posiblemente de otros fármacos metabolizados por el citocromo). ^{[ 43 ]}

Además de otras funciones, la interleucina 6 (IL-6) participa en el desarrollo de reacciones inmunológicas e inflamatorias. Algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, se asocian con niveles anormalmente altos de IL-6. El tocilizumab se une tanto a los receptores de interleucina-6 solubles como a los unidos a la membrana, impidiendo que la IL-6 ejerza sus efectos proinflamatorios. ^{[ 43 ] [ 44 ]} Se ha observado que la forma unida a la membrana y la forma soluble del receptor de IL-6 pueden tener efectos diferentes en la patogénesis de la artritis reumatoide, estando la forma soluble más implicada en la progresión de la enfermedad. ^{[ 45 ]}

La interleucina 6 y su receptor fueron descubiertos y clonados en la Universidad de Osaka , Japón, por Tadamitsu Kishimoto en la década de 1980. En 1997, Chugai Pharmaceuticals inició el desarrollo clínico de tocilizumab para el tratamiento de la artritis reumatoide. Los estudios clínicos para la enfermedad de Castleman y la artritis idiopática juvenil sistémica comenzaron en 2001 y 2002, respectivamente. Hoffmann-La Roche codesarrolló el fármaco gracias a un acuerdo de licencia firmado en 2003. ^{[ 46 ]}

Los datos presentados en 2008 demostraron la eficacia del tocilizumab en terapia combinada con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide. ^{[ 47 ]} En estudios posteriores, resultó eficaz y generalmente bien tolerado cuando se administró como monoterapia o en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) convencionales en pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a grave. ^{[ 48 ]}

En junio de 2005, tocilizumab fue aprobado en Japón para la enfermedad de Castleman. ^{[ 27 ]} En enero de 2009, el medicamento fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como Roactemra para el tratamiento de la artritis reumatoide bajo las restricciones mencionadas. El 11 de enero de 2010, fue aprobado por la FDA de EE. UU. como Actemra para el mismo propósito. ^{[ 49 ]} Tocilizumab fue aprobado por la Administración de Productos Terapéuticos de Australia el 27 de mayo de 2009 ^{[ 50 ]} y se incluyó en el Plan de Beneficios Farmacéuticos desde agosto de 2010. ^{[ 51 ]} En Nueva Zelanda, tocilizumab fue aprobado para su distribución en julio de 2009, ^{[ 52 ]} y Pharmac aprobó su subvención con restricciones de autorización especial en julio de 2013, para la artritis idiopática juvenil sistémica ^{[ 53 ]} y en julio de 2014, para la artritis reumatoide. ^{[ 54 ]} La FDA aprobó tocilizumab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica en niños a partir de los dos años de edad en abril de 2011, y la EMA hizo lo mismo en agosto del mismo año.

Tocilizumab es comercializado por Chugai en algunos países, especialmente en Japón y otros países asiáticos, y conjuntamente por Chugai y Roche ( sociedad matriz de Hoffmann-La Roche ) en otros, por ejemplo Gran Bretaña, Francia y Alemania. ^{[ 46 ]}

Se está estudiando el tocilizumab para la hipertensión arterial pulmonar (HAP). ^{[ 69 ]} El tocilizumab se está evaluando en un ensayo clínico multicéntrico (ALL-IN) para la prevención del rechazo celular agudo en pacientes trasplantados de corazón. ^{[ 70 ]} Un pequeño estudio inicial ha sugerido que el tocilizumab podría ser útil para la depresión difícil de tratar. Se requieren estudios de seguimiento más amplios. ^{[ 71 ]}

• Ensayo clínico número NCT00109408 para "Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide activa" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT00106535 para "Estudio para evaluar el efecto de tocilizumab + metotrexato en la prevención del daño estructural articular en pacientes con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT00106548 para "Estudio para evaluar el efecto de tocilizumab + metotrexato sobre los signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT00106574 para "Estudio para evaluar el efecto de la terapia con tocilizumab + DMARD sobre los signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT00106522 para "Estudio para evaluar el efecto de tocilizumab + metotrexato sobre los signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que actualmente reciben terapia con metotrexato" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT01331837 para "Estudio de tocilizumab en comparación con etanercept en participantes con artritis reumatoide y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT00988221 para "Estudio de tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular activa" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT00642460 para "Estudio de Roactemra/Actemra (Tocilizumab) en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica activa (AIJ)" en ClinicalTrials.gov.