Hispanopedia WikiUn activador transcripcional es una proteína ( factor de transcripción ) que aumenta la transcripción de un gen o conjunto de genes. [ 1 ] Se considera que los activadores tienen un control positivo sobre la expresión génica, ya que funcionan para promover la transcripción génica y, en algunos casos, son necesarios para que ocurra la transcripción de los genes. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] La mayoría de los activadores son proteínas de unión al ADN que se unen a potenciadores o elementos próximos al promotor . [ 1 ] El sitio de ADN al que se une el activador se denomina "sitio de unión del activador". [ 3 ] La parte del activador que realiza interacciones proteína-proteína con la maquinaria de transcripción general se denomina "región activadora" o "dominio de activación". [ 1 ]
La mayoría de los activadores funcionan uniéndose de forma específica a una secuencia de ADN reguladora ubicada cerca de un promotor y estableciendo interacciones proteína-proteína con la maquinaria de transcripción general ( ARN polimerasa y factores de transcripción generales ), facilitando así la unión de la maquinaria de transcripción general al promotor. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Otros activadores ayudan a promover la transcripción génica al desencadenar la liberación de la ARN polimerasa del promotor y su avance a lo largo del ADN. [ 2 ] En ocasiones, la ARN polimerasa puede detenerse poco después de abandonar el promotor; los activadores también funcionan para permitir que estas ARN polimerasas "detenidas" continúen la transcripción. [ 1 ] [ 2 ]
La actividad de los activadores puede regularse. Algunos activadores poseen un sitio alostérico y solo funcionan cuando una molécula específica se une a este sitio, activando así el activador. [ 4 ] Las modificaciones postraduccionales de los activadores también pueden regular su actividad, aumentándola o disminuyéndola según el tipo de modificación y el activador modificado. [ 1 ]
En algunas células, generalmente eucariotas, múltiples activadores pueden unirse al sitio de unión; estos activadores tienden a unirse de forma cooperativa e interactuar sinérgicamente. [ 1 ] [ 2 ]
Estructura
Las proteínas activadoras constan de dos dominios principales : un dominio de unión al ADN que se une a una secuencia de ADN específica del activador, y un dominio de activación que funciona para aumentar la transcripción génica al interactuar con otras moléculas. [ 1 ] Los dominios de unión al ADN de los activadores presentan diversas conformaciones, incluyendo hélice-giro-hélice , dedo de zinc y cremallera de leucina , entre otras. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Estos dominios de unión al ADN son específicos de una determinada secuencia de ADN, lo que permite que los activadores activen solo ciertos genes. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los dominios de activación también se presentan en diversos tipos que se clasifican según la secuencia de aminoácidos del dominio, incluyendo dominios ricos en alanina , ricos en glutamina y ácidos. [ 1 ] Estos dominios no son tan específicos y tienden a interactuar con una variedad de moléculas diana. [ 1 ]
Los activadores también pueden tener sitios alostéricos que son responsables de encender y apagar los propios activadores. [ 4 ]
Mecanismo de acción
Unión del activador a secuencias reguladoras
Dentro de los surcos de la doble hélice del ADN, los grupos funcionales de los pares de bases quedan expuestos. [ 2 ] La secuencia del ADN crea así un patrón único de características superficiales, incluyendo áreas de posibles enlaces de hidrógeno , enlaces iónicos e interacciones hidrofóbicas . [ 2 ] Los activadores también poseen secuencias únicas de aminoácidos con cadenas laterales capaces de interactuar con los grupos funcionales del ADN. [ 2 ] [ 3 ] Por lo tanto, el patrón de cadenas laterales de aminoácidos que componen una proteína activadora será complementario a las características superficiales de la secuencia reguladora de ADN específica a la que fue diseñada para unirse. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Las interacciones complementarias entre los aminoácidos de la proteína activadora y los grupos funcionales del ADN crean una especificidad de "ajuste exacto" entre el activador y su secuencia reguladora de ADN. [ 2 ]
La mayoría de los activadores se unen a los surcos mayores de la doble hélice, ya que estas áreas tienden a ser más anchas, pero hay algunos que se unen a los surcos menores. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Los sitios de unión del activador pueden estar ubicados muy cerca del promotor o a numerosos pares de bases de distancia. [ 2 ] [ 3 ] Si la secuencia reguladora está ubicada lejos, el ADN se plegará sobre sí mismo (bucle de ADN) para que el activador unido interactúe con la maquinaria de transcripción en el sitio del promotor. [ 2 ] [ 3 ]
En procariotas, varios genes pueden transcribirse juntos ( operón ) y, por lo tanto, están controlados por la misma secuencia reguladora. [ 2 ] En eucariotas, los genes tienden a transcribirse individualmente, y cada gen está controlado por sus propias secuencias reguladoras. [ 2 ] Las secuencias reguladoras donde se unen los activadores se encuentran comúnmente corriente arriba del promotor, pero también pueden encontrarse corriente abajo o incluso dentro de los intrones en eucariotas. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Funciones para aumentar la transcripción genética
La unión del activador a su secuencia reguladora promueve la transcripción génica al habilitar la actividad de la ARN polimerasa. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Esto se realiza a través de varios mecanismos, como el reclutamiento de la maquinaria de transcripción al promotor y la activación de la ARN polimerasa para continuar con la elongación. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Reclutamiento
Los genes controlados por activadores requieren la unión de activadores a sitios reguladores para reclutar la maquinaria de transcripción necesaria a la región promotora. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Las interacciones de los activadores con la ARN polimerasa son mayoritariamente directas en procariotas e indirectas en eucariotas. [ 2 ] En procariotas, los activadores tienden a contactar directamente con la ARN polimerasa para ayudar a unirla al promotor. [ 2 ] En eucariotas, los activadores interactúan principalmente con otras proteínas, y estas proteínas serán las que interactúen con la ARN polimerasa. [ 2 ]
procariotas
En procariotas, los genes controlados por activadores tienen promotores que no pueden unirse fuertemente a la ARN polimerasa por sí solos. [ 2 ] [ 3 ] Por lo tanto, las proteínas activadoras ayudan a promover la unión de la ARN polimerasa al promotor. [ 2 ] [ 3 ] Esto se logra mediante varios mecanismos. Los activadores pueden curvar el ADN para exponer mejor el promotor y permitir que la ARN polimerasa se una de manera más efectiva. [ 3 ] Los activadores pueden establecer contacto directo con la ARN polimerasa y fijarla al promotor. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Eucariotas
En eucariotas, los activadores tienen una variedad de moléculas diana diferentes que pueden reclutar para promover la transcripción génica. [ 1 ] [ 2 ] Pueden reclutar otros factores de transcripción y cofactores necesarios para la iniciación de la transcripción. [ 1 ] [ 2 ]
Los activadores pueden reclutar moléculas conocidas como coactivadores . [ 1 ] [ 2 ] Estas moléculas coactivadoras pueden entonces realizar funciones necesarias para iniciar la transcripción en lugar de los propios activadores, como modificaciones de la cromatina. [ 1 ] [ 2 ]
El ADN está mucho más condensado en eucariotas; por lo tanto, los activadores tienden a reclutar proteínas capaces de reestructurar la cromatina para que el promotor sea más accesible a la maquinaria de transcripción. [ 1 ] [ 2 ] Algunas proteínas reorganizan la disposición de los nucleosomas a lo largo del ADN para exponer el sitio promotor ( complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP ). [ 1 ] [ 2 ] Otras proteínas afectan la unión entre las histonas y el ADN mediante modificaciones postraduccionales de las histonas , permitiendo que el ADN fuertemente enrollado en nucleosomas se relaje. [ 1 ] [ 2 ]
Todas estas moléculas reclutadas trabajan juntas para reclutar finalmente la ARN polimerasa al sitio promotor. [ 1 ] [ 2 ]
Liberación de la ARN polimerasa
Los activadores pueden promover la transcripción génica al indicarle a la ARN polimerasa que se mueva más allá del promotor y avance a lo largo del ADN, iniciando así el comienzo de la transcripción. [ 2 ] La ARN polimerasa a veces puede detenerse poco después de comenzar la transcripción, y se requieren activadores para liberarla de este estado de "bloqueo". [ 1 ] [ 2 ] Existen múltiples mecanismos para liberar estas ARN polimerasas "bloqueadas". Los activadores pueden actuar simplemente como una señal para desencadenar el movimiento continuo de la ARN polimerasa. [ 2 ] Si el ADN está demasiado condensado para permitir que la ARN polimerasa continúe la transcripción, los activadores pueden reclutar proteínas que pueden reestructurar el ADN para eliminar cualquier bloqueo. [ 1 ] [ 2 ] Los activadores también pueden promover el reclutamiento de factores de elongación, que son necesarios para que la ARN polimerasa continúe la transcripción. [ 1 ] [ 2 ]
Regulación de activadores
Existen diferentes maneras de regular la actividad de los activadores para asegurar que estimulen la transcripción génica en los momentos y niveles adecuados. [ 1 ] La actividad del activador puede aumentar o disminuir en respuesta a estímulos ambientales u otras señales intracelulares. [ 1 ]
Activación de proteínas activadoras
Los activadores a menudo deben ser "activados" antes de que puedan promover la transcripción génica. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] La actividad de los activadores está controlada por la capacidad del activador para unirse a su sitio regulador a lo largo del ADN. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] El dominio de unión al ADN del activador tiene una forma activa y una forma inactiva, las cuales están controladas por la unión de moléculas conocidas como efectores alostéricos al sitio alostérico del activador. [ 4 ]
Los activadores en su forma inactiva no están unidos a ningún efector alostérico. [ 4 ] Cuando están inactivos, el activador no puede unirse a su secuencia reguladora específica en el ADN y, por lo tanto, no tiene ningún efecto regulador sobre la transcripción de los genes. [ 4 ]
Cuando un efector alostérico se une al sitio alostérico de un activador, se produce un cambio conformacional en el dominio de unión al ADN, lo que permite que la proteína se una al ADN y aumente la transcripción génica. [ 2 ] [ 4 ]
Modificaciones postraduccionales
Algunos activadores pueden sufrir modificaciones postraduccionales que afectan su actividad dentro de la célula. [ 1 ] Se ha observado que procesos como la fosforilación , la acetilación y la ubiquitinación , entre otros, regulan la actividad de los activadores. [ 1 ] Dependiendo del grupo químico añadido, así como de la naturaleza del propio activador, las modificaciones postraduccionales pueden aumentar o disminuir su actividad. [ 1 ] Por ejemplo, se ha observado que la acetilación aumenta la actividad de algunos activadores mediante mecanismos como el aumento de la afinidad de unión al ADN. [ 1 ] Por otro lado, la ubiquitinación disminuye la actividad de los activadores, ya que la ubiquitina marca las proteínas para su degradación después de que hayan realizado sus respectivas funciones. [ 1 ]
Sinergia
En procariotas, una sola proteína activadora es capaz de promover la transcripción. [ 2 ] [ 3 ] En eucariotas, generalmente más de un activador se ensambla en el sitio de unión, formando un complejo que actúa para promover la transcripción. [ 1 ] [ 2 ] Estos activadores se unen de forma cooperativa en el sitio de unión, lo que significa que la unión de un activador aumenta la afinidad del sitio para unirse a otro activador (o en algunos casos a otro regulador transcripcional), lo que facilita que múltiples activadores se unan al sitio. [ 1 ] [ 2 ] En estos casos, los activadores interactúan entre sí de forma sinérgica , lo que significa que la tasa de transcripción que se logra cuando múltiples activadores trabajan juntos es mucho mayor que los efectos aditivos de los activadores si trabajaran individualmente. [ 1 ] [ 2 ]
Ejemplos
Regulación del catabolismo de la maltosa
La degradación de la maltosa en Escherichia coli está controlada por la activación génica. [ 3 ] Los genes que codifican las enzimas responsables del catabolismo de la maltosa solo pueden transcribirse en presencia de un activador. [ 3 ] El activador que controla la transcripción de las enzimas de la maltosa está "apagado" en ausencia de maltosa. [ 3 ] En su forma inactiva, el activador no puede unirse al ADN y promover la transcripción de los genes de la maltosa. [ 3 ] [ 4 ]
Cuando la maltosa está presente en la célula, se une al sitio alostérico de la proteína activadora, provocando un cambio conformacional en el dominio de unión al ADN de la activadora. [ 3 ] [ 4 ] Este cambio conformacional "activa" la activadora al permitirle unirse a su secuencia de ADN reguladora específica. [ 3 ] [ 4 ] La unión de la activadora a su sitio regulador promueve la unión de la ARN polimerasa al promotor y, por lo tanto, la transcripción, produciendo las enzimas necesarias para degradar la maltosa que ha entrado en la célula. [ 3 ]
Regulación del operón lac
La proteína activadora de catabolitos (CAP), también conocida como proteína receptora de AMPc (CRP), activa la transcripción en el operón lac de la bacteria Escherichia coli . [ 5 ] El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) se produce durante la privación de glucosa; esta molécula actúa como un efector alostérico que se une a CAP y provoca un cambio conformacional que permite a CAP unirse a un sitio de ADN ubicado adyacente al promotor lac. [ 5 ] CAP luego realiza una interacción proteína-proteína directa con la ARN polimerasa que recluta a la ARN polimerasa al promotor lac. [ 5 ]
Véase también
Referencias
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- Factores de transcripción