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GLA (gen)

La galactosidasa alfa es una enzima que en los humanos está codificada por el gen GLA . [ 5 ] Las mutaciones patogénicas en el gen GLA alteran la síntesis, el plegamiento o la e...

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La galactosidasa alfa es una enzima que en los humanos está codificada por el gen GLA . [ 5 ]

Las mutaciones patogénicas en el gen GLA alteran la síntesis, el plegamiento o la estabilidad de la α-galactosidasa A lisosomal, lo que conduce a la enfermedad de Fabry , un trastorno de almacenamiento lisosomal ligado al cromosoma X caracterizado por una degradación deficiente y la acumulación lisosomal de glicoesfingolípidos como la globotriaosilceramida . [ 6 ]

Dos formas recombinantes de la α-galactosidasa A humana, codificadas por el gen GLA humano , se denominan agalsidasa alfa ( DNI ) y agalsidasa beta (DNI), [ 7 ] y se utilizan como terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Fabry. [ 8 ]

Estructura

La α-galactosidasa es una glicoproteína lisosomal que funciona como un homodímero, con cada monómero organizado en dos dominios principales. El dominio N-terminal adopta un plegamiento clásico de barril TIM que contiene el sitio activo, incluyendo dos residuos ácidos conservados que actúan como nucleófilo catalítico y ácido-base general en la reacción. El dominio C-terminal forma un sándwich β antiparalelo que contribuye a la estabilidad general, la dimerización y el posicionamiento correcto del sitio activo. En la isoforma lisosomal humana α-galactosidasa A, esta arquitectura se estabiliza aún más mediante enlaces disulfuro y glicanos unidos a N , que son importantes para el correcto plegamiento, transporte y localización lisosomal. [ 9 ] [ 10 ]

Función

La α-galactosidasa es una exoglicosidasa que hidroliza los residuos terminales de α-D-galactosil de diversos sustratos, como glucolípidos , glucoproteínas y oligosacáridos como la rafinosa , la estaquiosa y la melibiosa . En humanos, la α-galactosidasa A escinde los grupos α-galactosil de los glucoesfingolípidos neutros , principalmente la globotriaosilceramida (Gb3), dentro de los lisosomas, contribuyendo así al recambio normal de los lípidos de membrana. La deficiencia de la actividad de la α-galactosidasa A lisosomal debido a variantes patogénicas en el gen GLA conduce a la acumulación progresiva de Gb3 y lípidos relacionados en múltiples tipos celulares, causando la enfermedad de Fabry , un trastorno de almacenamiento lisosomal. [ 9 ] [ 10 ]

Importancia clínica

enfermedad de Fabry

Estructura de globotriaosilceramida

Los defectos en la α-galactosidasa A (α-GAL) humana, codificada por el gen GLA , causan la enfermedad de Fabry , un trastorno raro de almacenamiento lisosomal y esfingolipidosis resultante del catabolismo alterado de los glucolípidos α- D -galactosilados. [ 11 ] La pérdida o reducción de la actividad de α-GAL conduce a la acumulación de globotriaosilceramida dentro de los lisosomas de las células endoteliales vasculares y los tejidos, incluidos el riñón, el corazón y el sistema nervioso. [ 12 ] Esta acumulación subyace a las manifestaciones multisistémicas de la enfermedad, que incluyen acroparestesia , angiokeratoma , hipohidrosis , opacidad corneal, trastornos gastrointestinales, pérdida de audición y tinnitus , y puede progresar a complicaciones potencialmente mortales como insuficiencia renal, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. [ 13 ] La enfermedad de Fabry se hereda de forma ligada al cromosoma X y afecta aproximadamente a 1 de cada 40.000 varones, aunque las mujeres heterocigotas también pueden desarrollar manifestaciones clínicas significativas, en particular que afectan al corazón y los riñones, con penetrancia variable. [ 13 ]

Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Fabry incluyen la terapia de reemplazo enzimático (TRE), la terapia farmacológica con chaperonas y el manejo de soporte específico de órganos. La TRE recombinante con agalsidasa α o β, aprobada a principios de la década de 2000, tiene como objetivo restaurar la actividad de la α-galactosidasa A y reducir la acumulación de sustrato, aunque muchos pacientes desarrollan anticuerpos IgG contra la enzima infundida. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] La terapia farmacológica con chaperonas representa un enfoque alternativo, particularmente para ciertas formas mutantes, al estabilizar la α-GAL mal plegada y mejorar su actividad lisosomal. [ 17 ] [ 18 ]

Modificación del grupo sanguíneo B al grupo O.

La α-GAL, conocida como enzima B en este contexto, también ha demostrado su capacidad para convertir el grupo sanguíneo humano B en grupo sanguíneo humano O , que puede transfundirse a pacientes de todos los grupos sanguíneos de la clasificación ABO. La enzima B que se utiliza actualmente proviene de Bacteroides fragilis . [ 19 ] La idea de mantener un suministro de sangre en los centros sanitarios con todas las unidades que no son O convertidas a unidades O se logra mediante la tecnología de conversión enzimática al grupo O, desarrollada por primera vez en 1982. [ 20 ]

Ventajas

Un banco de sangre con sangre ECO demuestra las siguientes ventajas: [ 21 ]

  • Compatible con pacientes de todos los grupos sanguíneos y transfundible a ellos.
  • Reducir la demanda de grupos sanguíneos ABO específicos A, B, AB
  • Reducir el costo de mantener un inventario de bancos de sangre en los hospitales.
  • Reducir las reacciones adversas a las transfusiones de sangre debidas a errores humanos e incompatibilidad ABO.
  • Reducir el desperdicio de tipos de sangre menos necesarios.

Mecanismo de acción

Tecnología de conversión enzimática a tipo O (ECO) para convertir el grupo sanguíneo B al grupo sanguíneo O.

Las superficies de los glóbulos rojos (GR) están decoradas con glicoproteínas y glicolípidos que tienen la misma secuencia básica con un azúcar terminal fucosa α1-2 unido a la galactosa penúltima . Esta molécula de galactosa se llama antígeno H. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Los grupos sanguíneos A, B, AB y O difieren solo en el azúcar (molécula roja en la ilustración) unido a la galactosa penúltima. Para el grupo sanguíneo B, este azúcar unido es una galactosa α-1-3. Usando α-GAL, esta molécula de galactosa terminal puede eliminarse, convirtiendo los GR al grupo O.

Suplementos

La α-GAL derivada del moho Aspergillus niger es un ingrediente activo en productos comercializados para reducir la producción de gases estomacales después de ingerir alimentos que se sabe que los producen. Su actividad óptima se alcanza a 55  °C, después de lo cual su vida media es de 120 minutos. [ 25 ]

Entre los productos comerciales que contienen α-galactosidasa se incluyen:

  • Comilona
  • CVS BeanAid
  • BeanAssist de Enzymedica
  • Gasfix
  • Bloateez (en India como Cogentrix)

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000102393 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031266 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Calhoun DH, Bishop DF, Bernstein HS, Quinn M, Hantzopoulos P, Desnick RJ (noviembre de 1985). "Enfermedad de Fabry: aislamiento de un clon de ADNc que codifica la α-galactosidasa A humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (21): 7364– 7368. Bibcode : 1985PNAS...82.7364C . doi : 10.1073/pnas.82.21.7364 . PMC 391345. PMID 2997789 .  
  6. ↑ Bokhari SR, Safdar A. "Enfermedad de Fabry" . StatPearls [Internet] . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 28613767 . 
  7. ↑ "Nombres comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI): DCI recomendada: lista 46". Información sobre medicamentos de la OMS . 15 ( 3–4 ): 187–218 . 2001. hdl : 10665/71242 .
  8. ↑ Jovanovic A, Miller-Hodges E, Castriota F, Evuarherhe O, Ayodele O, Hughes D, et al. (julio de 2025). "Eficacia clínica y efectividad en el mundo real de los tratamientos para la enfermedad de Fabry: una revisión sistemática de la literatura" . Journal of Clinical Medicine . 14 (14). doi : 10.3390/jcm14145131 . PMC 12295217. PMID 40725823 .   
  9. 1 2 Garman SC (abril de 2007). " Relaciones estructura-función en alfa-galactosidasa A" . Acta Paediatrica . 96 (455). Oslo, Noruega: 6–16 . doi : 10.1111/j.1651-2227.2007.00198.x . PMC 3065945. PMID 17391432 .  
  10. 1 2 Guce AI, Clark NE, Salgado EN, Ivanen DR, Kulminskaya AA, Brumer H, et al. (febrero de 2010). "Mecanismo catalítico de la alfa-galactosidasa humana" . La Revista de Química Biológica . 285 (6): 3625– 3632. doi : 10.1074/jbc.M109.060145 . PMC 2823503 . PMID 19940122 .   
  11. ↑ "Entrez Gene: GLA galactosidasa, alfa" .
  12. ^ Ronco C, Bellomo R, Bellasi A (2019). "Capítulo 115 - Síndrome cardiorenal tipo 5". En Ronco C, Bellomo R, Kellum JA, Bellasi A (eds.). Nefrología de cuidados críticos (Tercera ed.). Elsevier. págs. 704–711.e2. doi : 10.1016/B978-0-323-44942-7.00115-1 . ISBN   978-0-323-44942-7. S2CID 86482134 . 
  13. 1 2 "Enfermedad de Fabry" . Genetics Home Reference . Consultado el 9 de marzo de 2019 .
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  15. ↑ Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al. (julio de 2001). "Seguridad y eficacia de la terapia de reemplazo con α-galactosidasa A humana recombinante en la enfermedad de Fabry" . The New England Journal of Medicine . 345 (1): 9–16 . doi : 10.1056/nejm200107053450102 . PMID 11439963 .  
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