Agnoproteína

La agnoproteína es una proteína expresada por algunos miembros de la familia de los poliomavirus a partir de un gen llamado agnogen . Entre los poliomavirus en los que se encuentra se incluyen dos poliomavirus humanos asociados a enfermedades, el virus BK y el virus JC , así como el poliomavirus simio SV40 . ^{[ 2 ]}

La agnoproteína suele ser bastante corta: ejemplos del virus BK , el virus JC y el SV40 tienen 62, 71 y 66 residuos de aminoácidos , respectivamente. Entre otros genomas de poliomavirus conocidos con un agnogen predicho, la longitud de la proteína predicha resultante varía considerablemente, desde tan solo 30 hasta 154 residuos. ^{[ 3 ]} Contiene una secuencia de aminoácidos central altamente hidrofóbica , una secuencia de localización nuclear "bipartita" en el extremo N y aminoácidos altamente básicos en ambos extremos. La comparación de las secuencias de diferentes agnoproteínas virales sugiere conservación de la secuencia hacia el extremo N con mayor variabilidad hacia el extremo C. Se ha demostrado la formación de hélices alfa anfipáticas en condiciones de laboratorio para parte de la secuencia que se cree que tiene un papel en la mediación de la dimerización y oligomerización de la proteína. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]} Se ha demostrado experimentalmente que las agnoproteínas BK, JC y SV40 se fosforilan in vivo , lo que parece mejorar tanto la estabilidad de la proteína como la propagación viral, pero no se han detectado otras modificaciones postraduccionales . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

La agnoproteína se expresa a partir de una región del genoma viral circular llamada agnogen, un marco de lectura abierto contenido en una región del genoma del poliomavirus que codifica las proteínas de la cápside viral y se conoce como la "región tardía" porque se expresa al final del ciclo de infección y replicación viral. ^{[ 2 ]} El agnogen y su producto proteico recibieron su nombre (del griego agnosis , "sin conocimiento" ^{[ 3 ]} ) porque la presencia del marco de lectura abierto y el ARN correspondiente se detectó antes de que se confirmara la existencia del producto proteico. ^{[ 6 ]}

La agnoproteína se detecta de forma constante en el citoplasma de las células infectadas, con concentraciones particularmente altas en el espacio perinuclear . También es detectable en el núcleo celular ; en el caso del virus JC, la agnoproteína nuclear constituye entre el 15 % y el 20 % de la agnoproteína total expresada. ^{[ 2 ]}

La agnoproteína es una proteína reguladora necesaria para la proliferación eficiente de los virus en los que está presente, aunque muchos poliomavirus no poseen el gen. ^{[ 4 ]} Sus funciones están poco caracterizadas incluso en virus bien estudiados. Los virus mutantes nulos sin agnoproteína generalmente son incapaces de proliferar o están gravemente afectados; algunos de estos mutantes pueden producir viriones , pero pueden ser deficientes para salir de la célula huésped o carecer de material genético empaquetado adecuadamente. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Los mutantes nulos de agnoproteína pueden proliferar con éxito si la agnoproteína está presente en trans . ^{[ 7 ]} Aunque la proteína no se encuentra en los viriones maduros , hay cierta evidencia de que puede ser secretada por las células infectadas, incluso antes de la salida viral, y captada por células vecinas no infectadas. ^{[ 9 ]}

La agnoproteína se ha asociado con varios procesos del ciclo de vida viral, incluyendo la transcripción , la replicación y la encapsidación del genoma viral. ^{[ 4 ]} También se ha sugerido que la agnoproteína funciona como una viroporina , es decir, una proteína viral que altera la permeabilidad de la membrana para facilitar la salida de las partículas virales de la célula. ^{[ 10 ]} Además, se han observado efectos en el comportamiento de la propia célula huésped, incluyendo una progresión deficiente a través del ciclo celular y deficiencias en la reparación del ADN . ^{[ 2 ]}

Debido a su naturaleza altamente básica , se ha sospechado que la agnoproteína es una proteína de unión al ADN , ^{[ 6 ]} pero no se ha demostrado que se una al ADN. ^{[ 2 ]} Se han reportado numerosas interacciones proteína-proteína entre la agnoproteína y otras proteínas de origen viral y de la célula huésped. La agnoproteína interactúa con las proteínas virales antígeno tumoral pequeño y antígeno tumoral grande , así como con la proteína de la cápside VP1 . ^{[ 2 ]} Las proteínas de la célula huésped reportadas como socios de unión para la agnoproteína de al menos una especie de virus incluyen p53 , Ku70 , PP2A , YB-1 , FEZ1 , HP1α , α-SNAP , PCNA y AP-3 . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

En algunos casos, el agnogen en sí tiene importancia funcional, incluso si no puede expresar agnoproteína. ^{[ 2 ] [ 11 ]} La deleción de los nucleótidos en esta región se ha asociado con una variante del virus JC capaz de infectar tipos de células que normalmente no son el objetivo de este virus. Esta variante se ha asociado con una enfermedad descrita recientemente a partir de informes de casos llamada encefalopatía por virus JC , distinta de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que se ha asociado durante mucho tiempo con el virus JC en individuos inmunocomprometidos . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Aunque la agnoproteína es fundamental para la proliferación en los poliomavirus en los que se encuentra, su distribución entre los poliomavirus cuyos genomas han sido secuenciados es irregular. Ha sido bien estudiada en tres virus que infectan huéspedes mamíferos, incluidos dos virus humanos —el virus BK y el virus JC— y el virus simio SV40 ; los ejemplos de BK, JC y SV40 son, con mucho, los mejor estudiados y tienen una conservación de secuencia bastante alta . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Se han identificado agnogenes predichos adicionales a partir de los genomas secuenciados de otros poliomavirus, y los productos proteicos predichos varían considerablemente en longitud y tienen una baja identidad de secuencia en general. ^{[ 3 ]}

La distribución de la agnoproteína entre los poliomavirus ha generado especulaciones sobre la escasa presión de selección evolutiva a favor de su presencia. Entre los genomas del virus BK secuenciados, la agnoproteína es la proteína viral más variable en su secuencia de aminoácidos. ^{[ 3 ]} También se han propuesto diferencias en el tropismo tisular y en el ciclo de vida viral, particularmente en la salida del virus de la célula huésped, como explicaciones para la presencia o ausencia de agnoproteína en diversos poliomavirus humanos. ^{[ 14 ]}

Un gen se encuentra en poliomavirus aviares en una posición genómica similar y fue anotado originalmente como un agnogen, pero no presenta similitud de secuencia detectable con los ejemplos de mamíferos. El producto proteico de este gen se ha detectado en las cápsides de viriones maduros, lo que llevó a su reclasificación como VP4 para reflejar su función específica como proteína estructural . Sin embargo, todavía se le suele denominar "agnoproteína aviar 1a". ^{[ 3 ] [ 15 ]}