Agonista

Un agonista es una sustancia química que activa un receptor para producir una respuesta biológica. Los receptores son proteínas celulares cuya activación provoca que la célula modifique su función. Por el contrario, un antagonista bloquea la acción del agonista, mientras que un agonista inverso produce una acción opuesta a la del agonista.

La palabra tiene su origen en la palabra griega ἀγωνιστής ( agōnistēs ), "contendiente; campeón; rival" < ἀγών ( agōn ), "contienda, combate; esfuerzo, lucha" < ἄγω ( agō ), "yo guío, dirijo hacia, conduzco; conduzco".

Los receptores pueden activarse mediante agonistas endógenos (como hormonas y neurotransmisores ) o exógenos (como fármacos ), lo que da lugar a una respuesta biológica. Un agonista fisiológico es una sustancia que produce las mismas respuestas corporales, pero que no se une al mismo receptor.

• Un agonista endógeno de un receptor específico es un compuesto producido naturalmente por el organismo que se une a dicho receptor y lo activa. Por ejemplo, el agonista endógeno de los receptores de serotonina es la serotonina , y el agonista endógeno de los receptores de dopamina es la dopamina . ^{[ 1 ]}
• Los agonistas completos se unen a un receptor y lo activan, produciendo la máxima respuesta posible. Un ejemplo de fármaco que actúa como agonista completo es el isoproterenol , que imita la acción de la adrenalina en los receptores β-adrenérgicos . Otro ejemplo es la morfina , que imita la acción de las endorfinas en los receptores μ-opioides del sistema nervioso central . Sin embargo, un fármaco puede actuar como agonista completo en algunos tejidos y como agonista parcial en otros, dependiendo del número relativo de receptores y de las diferencias en su acoplamiento.
• Un coagonista actúa junto con otros coagonistas para producir el efecto deseado. La activación del receptor NMDA requiere la unión de los coagonistas glutamato , glicina y D-serina. El calcio también puede actuar como coagonista en el receptor IP3 .
• Un agonista selectivo es selectivo para un tipo específico de receptor. Por ejemplo, la buspirona es un agonista selectivo para el receptor de serotonina 5-HT _1A .
• Los agonistas parciales (como la buspirona , el aripiprazol , la buprenorfina o la norclozapina ) también se unen y activan un receptor determinado, pero su eficacia en dicho receptor es solo parcial en comparación con un agonista completo, incluso con la máxima ocupación del receptor. Por este motivo, fármacos como la buprenorfina se utilizan para tratar la dependencia de opiáceos , ya que producen efectos más leves en el receptor opioide, con menor potencial de dependencia y abuso.
• Un agonista inverso es un agente que se une al mismo sitio de unión del receptor que un agonista para ese receptor e inhibe la actividad constitutiva del mismo. Los agonistas inversos ejercen el efecto farmacológico opuesto al de un agonista del receptor, no simplemente la ausencia del efecto agonista como ocurre con un antagonista . Un ejemplo es el agonista inverso cannabinoide rimonabant .
• El término superagonista se utiliza para identificar un compuesto capaz de producir una respuesta mayor que la del agonista endógeno en el receptor diana. Podría argumentarse que el agonista endógeno es simplemente un agonista parcial en ese tejido.
• Un agonista irreversible es un tipo de agonista que se une permanentemente a un receptor mediante la formación de enlaces covalentes. ^{[ 2 ] [ 3 ]}
• Un agonista sesgado es un agente que se une a un receptor sin afectar la misma vía de transducción de señales. La oliceridina es un agonista del receptor μ-opioide que se ha descrito como funcionalmente selectivo hacia la proteína G y alejado de las vías de la β-arrestina2. ^{[ 4 ]}

Nuevos hallazgos que amplían la definición convencional de farmacología demuestran que los ligandos pueden comportarse simultáneamente como agonistas y antagonistas en el mismo receptor, dependiendo de las vías efectoras o del tipo de tejido. Los términos que describen este fenómeno son " selectividad funcional ", "agonismo proteico" ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} o moduladores selectivos de receptores ^{[ 8 ]} .

Como se mencionó anteriormente, los agonistas tienen el potencial de unirse en diferentes lugares y de diferentes maneras dependiendo del tipo de agonista y del tipo de receptor. ^{[ 9 ]} El proceso de unión es único para la relación receptor-agonista, pero la unión induce un cambio conformacional y activa el receptor. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Este cambio conformacional suele ser el resultado de pequeños cambios en la carga o cambios en el plegamiento de la proteína cuando el agonista se une. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Dos ejemplos que demuestran este proceso son el receptor muscarínico de acetilcolina y el receptor NMDA y sus respectivos agonistas.

Para el receptor muscarínico de acetilcolina , que es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), ^{[ 10 ]} el agonista endógeno es la acetilcolina . La unión de este neurotransmisor provoca cambios conformacionales que propagan una señal dentro de la célula. ^{[ 10 ]} Los cambios conformacionales son el efecto principal del agonista y están relacionados con la afinidad de unión y la eficacia del agonista . ^{[ 9 ] [ 12 ]} Otros agonistas que se unen a este receptor se clasificarán en una de las diferentes categorías de agonistas mencionadas anteriormente según su afinidad de unión y eficacia específicas.

El receptor NMDA es un ejemplo de un mecanismo de acción alternativo, ya que requiere coagonistas para su activación. En lugar de requerir un único agonista específico, el receptor NMDA requiere tanto los agonistas endógenos N - metil-D-aspartato (NMDA) como la glicina . ^{[ 11 ]} Ambos coagonistas son necesarios para inducir el cambio conformacional requerido para que el receptor NMDA permita el paso a través del canal iónico , en este caso, el calcio. ^{[ 11 ]} Un aspecto demostrado por el receptor NMDA es que el mecanismo o respuesta de los agonistas puede ser bloqueado por diversos factores químicos y biológicos. ^{[ 11 ]} Los receptores NMDA son bloqueados específicamente por un ion magnesio , a menos que la célula también experimente despolarización . ^{[ 11 ]}

Estas diferencias demuestran que los agonistas poseen mecanismos de acción únicos, dependiendo del receptor activado y la respuesta requerida. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Sin embargo, el objetivo y el proceso generalmente se mantienen consistentes, ya que el mecanismo de acción principal requiere la unión del agonista y los cambios conformacionales subsiguientes para provocar la respuesta deseada en el receptor. ^{[ 9 ] [ 12 ]} Esta respuesta, como se mencionó anteriormente, puede variar desde permitir el flujo de iones hasta activar un GPCR y transmitir una señal al interior de la célula . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• Modulador alostérico
• Curva dosis-respuesta
• potencial postsináptico excitatorio
• Selectividad funcional
• Actividad intrínseca
• Agonista inverso
• Agonista/antagonista mixto
• Antagonista del receptor
• Teoría del receptor