Alberto de la Chapelle

De la Chapelle se encontraba en formación clínica en endocrinología cuando, en 1959, se publicó un artículo que describía la pérdida de un cromosoma X (45,X) en el síndrome de Turner . Fundó el primer laboratorio de citogenética humana en Finlandia y, en un principio, se centró en la citogenética de este síndrome. Se descubrió que, además del 45,X, también se presentaban con frecuencia anomalías estructurales del cromosoma X único, así como mosaicismo . Se describieron correlaciones genotipo/fenotipo. La publicación resultante se convirtió en el primer trabajo de investigación de De la Chapelle y también en su tesis doctoral sobre la citogenética del síndrome de Turner; en aquel momento, fue el estudio más extenso en este campo. ^{[ 3 ]}

Centrándose en las anomalías que afectan a la determinación del sexo, de la Chapelle publicó el primer ejemplo de un varón con el cariotipo 46,XX. ^{[ 4 ]} Este fue el primer paso hacia el establecimiento del síndrome del varón XX . Ahora OMIM lo denomina reversión sexual 46,XX 1, abreviado SRXX1, OMIM #400045 ( http://omim.org ). Obviamente, los varones XX podrían proporcionar información valiosa sobre los genes y mecanismos de determinación del sexo que se desconocían en aquel momento. De la Chapelle trabajó con genetistas finlandeses, franceses y estadounidenses para resolver el misterio de la masculinidad sin cromosoma Y. Entre 1964 y 1990, fue autor de 45 artículos revisados ​​por pares sobre el tema de la determinación del sexo. Finalmente se detectó (i) que los cromosomas X e Y comparten una pequeña región pseudoautosómica que se empareja y recombina en la meiosis , (ii) que la mayoría de los varones XX surgen como consecuencia de una recombinación desigual accidental en la meiosis paterna, transfiriendo la región determinante del sexo masculino del cromosoma Y al X). Poco después de este descubrimiento, el gen determinante del sexo masculino SRY fue clonado (por otros).

En 1972 se describió una displasia esquelética letal, rara y novedosa, de herencia recesiva, caracterizada por micromelia extrema (extremidades cortas). ^{[ 5 ]} Posteriormente se descubrió que la mutación subyacente, la homocigosidad para p.T512K en el gen "SLC26A2", era la responsable del síndrome. El síndrome se denomina "displasia de la Chapelle" (DLCD; OMIM #256050). Un nombre alternativo es atelosteogénesis tipo 2.

De la Chapelle decidió comenzar a esclarecer la base genética de unos 30 trastornos (la mayoría de herencia recesiva) que se sabía que estaban muy sobrerrepresentados en la población finlandesa debido a su naturaleza fundadora , es decir, la población actual deriva de un pequeño número de colonos sin una afluencia reciente significativa. Se dice que estas enfermedades conforman la "Patrimonio de Enfermedades Finlandesas". El laboratorio de De la Chapelle pronto se transformó en un laboratorio de genética molecular que trabajaba principalmente con polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción como marcadores . El uso destacado de los patrones de fuerte desequilibrio de ligamiento fue una herramienta importante. Enfermedad tras enfermedad fue mapeada a intervalos genómicos críticos. Mediante clonación posicional, se identificaron los genes responsables basándose en la aparición de mutaciones patógenas. El número de enfermedades estudiadas es de aproximadamente 24, incluyendo algunos trastornos "no finlandeses" como el síndrome de Peutz-Jeghers , y algunos en los que el grupo de De la Chapelle mapeó la región, pero el gen fue encontrado por otros. Estos extensos hallazgos se publicaron entre aproximadamente 1987 (Coroideremia, un trastorno "finlandés"), ^{[ 6 ]} y 2011 (Enfermedad MOPD1 en los Amish de Ohio). ^{[ 7 ]}

El nombre del Dr. Henry Lynch está asociado a una afección, el síndrome de Lynch (anteriormente cáncer colorrectal hereditario no polipósico, HNPCC), caracterizado por un riesgo muy elevado de cáncer colorrectal y de endometrio , además de un riesgo moderadamente elevado de otros siete tipos de cáncer. En 1992, la colaboración entre investigadores finlandeses, estadounidenses, neozelandeses y canadienses condujo al estudio de dos familias excepcionalmente numerosas, idóneas para el análisis de ligamiento genético. El genotipado de estas familias en Helsinki supuso un gran avance: se halló un ligamiento convincente a un locus en el cromosoma 2p, que posteriormente se demostró que albergaba el gen MSH2 . ^{[ 8 ]}

Esto demostró por primera vez que el síndrome de Lynch existe como un trastorno mendeliano . Además, se demostró que los tumores de estas familias presentaban una reparación del ADN muy reducida, actualmente denominada y medida como inestabilidad de microsatélites (MSI) o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento . ^{[ 9 ]}

Este artículo fue la primera de tres descripciones tempranas de inestabilidad de microsatélites, lo que representó un gran avance con consecuencias traslacionales. Además, estableció el vínculo entre la inestabilidad de microsatélites y la forma hereditaria del cáncer colorrectal. En 2015, dos décadas después, el Dr. de la Chapelle fue coautor de un artículo que describía los resultados espectaculares de la terapia con anticuerpos anti-PD-1 en pacientes con tumores con inestabilidad de microsatélites. ^{[ 10 ]} El mapeo de MSH2 y la detección de MSI condujeron a una avalancha de investigación dirigida a los presuntos homólogos humanos de genes de reparación de errores de emparejamiento de levadura ya conocidos. Finalmente, se clonaron cuatro genes de reparación de errores de emparejamiento y se demostró que causaban el síndrome de Lynch: MSH2 (2p), MLH1 (3p); MSH6 (2p) y PMS2 (7p). El grupo del Dr. de la Chapelle contribuyó a la clonación y caracterización de estos genes. El estudio del síndrome de Lynch ha tenido y seguirá teniendo importantes implicaciones, ya que la morbilidad y la mortalidad pueden reducirse sustancialmente en individuos portadores de la mutación mediante vigilancia clínica e intervenciones. Se estima que se detectarían unos 30 000 nuevos casos de LS cada año en EE. UU. si se realizara la prueba de detección de la mutación del probando a todos los familiares en riesgo de los individuos afectados . Dicha prueba ^{[ 11 ]} se practica cada vez con mayor frecuencia en numerosas instituciones y hospitales de todo el mundo.

Desde 1997, un componente principal de la investigación de de la Chapelle se ha centrado en la detección y anotación de mutaciones genéticas que predisponen al cáncer de tiroides (CT). Basándose en la amplia experiencia adquirida con el proyecto Finnish Disease Heritage (véase más arriba), el laboratorio de de la Chapelle ha utilizado análisis de ligamiento y desequilibrio de ligamiento en la búsqueda de genes con alta penetrancia . Para los genes con baja penetrancia, se ha llevado a cabo un análisis de asociación de genoma completo (GWAS). Actualmente, se han encontrado y anotado unos 10 genes de alta penetrancia y unas 15 variantes de baja penetrancia. Cada vez es más evidente que existen muchos genes predisponentes de alta penetrancia, pero cada uno es raro o ultrarraro.

En cambio, los polimorfismos de un solo nucleótido y otras variantes de baja penetrancia explican la mayor parte del riesgo determinado genéticamente. La investigación en curso en el laboratorio de la Chapelle tiene como objetivo dilucidar los aspectos funcionales de los genes o variantes detectados. En última instancia, una vez establecidas las vías ascendentes y descendentes, esta información servirá de base para la investigación que busca crear fármacos para tratar el cáncer de tiroides. Además, los efectos de las variantes de baja penetrancia son aditivos, lo que permite predecir el grado de riesgo genético de cáncer de tiroides en individuos en estudio. El laboratorio de la Chapelle pertenece a un amplio y activo Programa de Cáncer de Tiroides de la Universidad Estatal de Ohio. La rama clínica del grupo es esencial para proporcionar material crucial para los experimentos de laboratorio en curso. Además, con un grupo activo de asesores genéticos en la OSU, la captación y caracterización de familias con más de un miembro afectado por cáncer de tiroides es eficiente y útil para los estudios genéticos.

De la Chapelle fue una de las primeras científicas en oponerse a la forma en que el Comité Olímpico Internacional (COI) manejaba el tema de la verificación de género en el deporte . En la década de 1960, hubo publicidad negativa sobre ciertas atletas que competían como mujeres. Se decía que su apariencia era masculina y se hipotetizó que eran hombres que se hacían pasar por mujeres. El COI adoptó un procedimiento de "verificación de género" que se basaba en la tipificación de la cromatina sexual de las atletas , un procedimiento sencillo.

Era obvio que algunas mujeres darían negativo en la prueba de cromatina X aunque no presentaran ningún rasgo masculino. Este grupo de mujeres comprende a personas con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, cuyo cariotipo es 46,XY pero cuya anatomía es normal, y otras afecciones. Estas mujeres no superarían la prueba de cromatina sexual y no se les permitiría competir como mujeres. El COI no estaba dispuesto a admitir este error, que fue revelado en un artículo fundamental de de la Chapelle. ^{[ 12 ]} Pronto, otros científicos se unieron y, tras años de debate público y privado, el COI finalmente abandonó las pruebas de cromatina sexual (y posteriormente del gen SRY ). El problema de las mujeres con apariencia masculina (y fuerza muscular) debido a anomalías congénitas del metabolismo de las hormonas sexuales requiere un estudio detallado de las personas afectadas que compiten en deportes.