Proteína de la región Y determinante del sexo

SRY pudo haber surgido de una duplicación del gen SOX3 , ligado al cromosoma X y miembro de la familia SOX . ^{[ 10 ] [ 11 ]} Esta duplicación ocurrió después de la divergencia entre monotremas y terios . Los monotremas carecen de SRY y algunos de sus cromosomas sexuales comparten homología con los cromosomas sexuales de las aves. ^{[ 12 ]} SRY es un gen de rápida evolución, y su regulación ha sido difícil de estudiar porque la determinación del sexo no es un fenómeno altamente conservado dentro del reino animal. ^{[ 13 ]} Incluso dentro de los marsupiales y placentarios , que utilizan SRY en su proceso de determinación del sexo, la acción de SRY difiere entre especies. ^{[ 11 ]} La secuencia del gen también cambia; mientras que el núcleo del gen, la caja del grupo de alta movilidad (HMG) , está conservada entre especies, otras regiones del gen no lo están. ^{[ 11 ]} SRY es uno de los cuatro únicos genes en el cromosoma Y humano que se ha demostrado que surgieron del cromosoma Y original. ^{[ 14 ]} Los demás genes del cromosoma Y humano surgieron de un autosoma que se fusionó con el cromosoma Y original. ^{[ 14 ]}

SRY tiene poco en común con los genes de determinación sexual de otros organismos modelo, por lo tanto, los ratones son los principales organismos de investigación modelo que se pueden utilizar para su estudio. Entender su regulación es más complicado porque incluso entre especies de mamíferos, hay poca conservación de la secuencia de proteínas . El único grupo conservado en ratones y otros mamíferos es la región de la caja HMG que es responsable de la unión al ADN. Las mutaciones en esta región dan como resultado la reversión sexual , donde se produce el sexo opuesto. ^{[ 15 ]} Debido a que hay poca conservación, el promotor SRY , los elementos reguladores y la regulación no se comprenden bien. Dentro de grupos de mamíferos relacionados hay homologías dentro de los primeros 400–600 pares de bases (pb) río arriba del sitio de inicio de la traducción . Estudios in vitro del promotor SRY humano han demostrado que una región de al menos 310 pb río arriba del sitio de inicio de la traducción es necesaria para la función del promotor SRY . Se ha demostrado que la unión de tres factores de transcripción, el factor esteroidogénico 1 ( SF1 ), la proteína de especificidad 1 ( factor de transcripción Sp1 ) y la proteína del tumor de Wilms 1 ( WT1 ), a la secuencia promotora humana, influye en la expresión de SRY . ^{[ 15 ]}

La región promotora tiene dos sitios de unión de Sp1, en -150 y -13 que funcionan como sitios reguladores. Sp1 es un factor de transcripción que se une a secuencias consenso ricas en GC, y la mutación de los sitios de unión de SRY conduce a una reducción del 90% en la transcripción del gen. Los estudios de SF1 han dado resultados menos concluyentes. Las mutaciones de SF1 pueden conducir a la reversión sexual, y la deleción puede conducir a un desarrollo incompleto de las gónadas. Sin embargo, no está claro cómo SF1 interactúa directamente con el promotor SR1 . ^{[ 16 ]} La región promotora también tiene dos sitios de unión de WT1 en -78 y -87 pb del codón ATG. WT1 es un factor de transcripción que tiene cuatro dedos de zinc C-terminales y una región rica en Pro/Glu N-terminal y funciona principalmente como un activador. La mutación de los dedos de zinc o la inactivación de WT1 da como resultado una reducción del tamaño de las gónadas masculinas. La deleción del gen resultó en una reversión sexual completa. No está claro cómo funciona WT1 para regular positivamente SRY , pero algunas investigaciones sugieren que ayuda a estabilizar el procesamiento del mensaje. ^{[ 16 ]} Sin embargo, esta hipótesis tiene complicaciones, ya que WT1 también es responsable de la expresión de un antagonista del desarrollo masculino, DAX1 , que significa reversión sexual sensible a la dosis, región crítica de hipoplasia suprarrenal, en el cromosoma X, gen 1. Una copia adicional de DAX1 en ratones conduce a la reversión sexual. No está claro cómo funciona DAX1, y se han sugerido muchas vías diferentes, incluyendo la desestabilización transcripcional de SRY y la unión al ARN. Hay evidencia de trabajos sobre la supresión del desarrollo masculino de que DAX1 puede interferir con la función de SF1 y, a su vez, con la transcripción de SRY mediante el reclutamiento de correpresores . ^{[ 15 ]}

También hay evidencia de que la proteína de unión a GATA 4 ( GATA4 ) y FOG2 contribuyen a la activación de SRY al asociarse con su promotor. No está claro cómo estas proteínas regulan la transcripción de SRY , pero los mutantes de FOG2 y GATA4 tienen niveles significativamente más bajos de transcripción de SRY . ^{[ 17 ]} Las FOG tienen motivos de dedos de zinc que pueden unirse al ADN, pero no hay evidencia de interacción de FOG2 con SRY . Los estudios sugieren que FOG2 y GATA4 se asocian con proteínas de remodelación de nucleosomas que podrían conducir a su activación. ^{[ 18 ]}

La proteína SRY consta de tres regiones principales. La región central abarca el dominio del grupo de alta movilidad (HMG), que contiene secuencias de localización nuclear y actúa como dominio de unión al ADN. El dominio C-terminal no tiene una estructura conservada, y el dominio N-terminal puede fosforilarse para mejorar la unión al ADN. ^{[ 16 ]} El proceso comienza con la localización nuclear de SRY por acetilación de las regiones de señal de localización nuclear, lo que permite la unión de importina β y calmodulina a SRY, facilitando su importación al núcleo. Una vez en el núcleo, SRY y SF1 ( factor esteroidogénico 1 , otro regulador transcripcional) forman un complejo y se unen a TESCO (potenciador específico de testículo del núcleo de Sox9), el elemento potenciador específico de testículo del gen Sox9 en precursores de células de Sertoli, ubicado corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen Sox9. ^{[ 7 ]} Específicamente, es la región HMG de SRY la que se une al surco menor de la secuencia diana del ADN, lo que provoca que el ADN se doble y se desenrolle. El establecimiento de esta "arquitectura" particular del ADN facilita la transcripción del gen Sox9. ^{[ 16 ]} En el núcleo de las células de Sertoli, SOX9 se dirige directamente al gen Amh , así como al gen de la prostaglandina D2 sintasa ( Ptgds) . La unión de SOX9 al potenciador cerca del promotor de Amh permite la síntesis de Amh, mientras que la unión de SOX9 al gen Ptgds permite la producción de prostaglandina D2 (PGD ₂ ). La reentrada de SOX9 al núcleo se facilita mediante la señalización autocrina o paracrina llevada a cabo por PGD ₂ . ^{[ 19 ]} La proteína SOX9 inicia entonces un bucle de retroalimentación positiva , en el que SOX9 actúa como su propio factor de transcripción y da como resultado la síntesis de grandes cantidades de SOX9. ^{[ 16 ]}

La proteína SF-1, por sí sola, induce una transcripción mínima del gen SOX9 tanto en las células gonadales bipotenciales XX como XY a lo largo de la cresta urogenital. Sin embargo, la unión del complejo SRY-SF1 al potenciador específico de testículo (TESCO) en SOX9 produce una regulación positiva significativa del gen únicamente en la gónada XY, mientras que la transcripción en la gónada XX permanece insignificante. Parte de esta regulación positiva se logra mediante el propio SOX9 a través de un bucle de retroalimentación positiva; al igual que SRY, SOX9 forma complejos con SF1 y se une al potenciador TESCO, lo que conduce a una mayor expresión de SOX9 en la gónada XY. Otras dos proteínas, FGF9 (factor de crecimiento de fibroblastos 9) y PDG2 (prostaglandina D2), también mantienen esta regulación positiva. Si bien sus vías exactas no se comprenden completamente, se ha demostrado que son esenciales para la expresión continua de SOX9 en los niveles necesarios para el desarrollo testicular. ^{[ 7 ]}

Se cree que SOX9 y SRY son responsables de la diferenciación celular autónoma de precursores de células de soporte en las gónadas en células de Sertoli, el inicio del desarrollo testicular. Se postula que estas células de Sertoli iniciales, en el centro de la gónada, son el punto de partida de una oleada de FGF9 que se propaga por toda la gónada XY en desarrollo, lo que conduce a una mayor diferenciación de las células de Sertoli mediante la regulación positiva de SOX9. ^{[ 20 ]} También se cree que SOX9 y SRY son responsables de muchos de los procesos posteriores del desarrollo testicular (como la diferenciación de las células de Leydig, la formación de los cordones sexuales y la formación de la vasculatura específica del testículo), aunque los mecanismos exactos aún no están claros. ^{[ 21 ]} Sin embargo, se ha demostrado que SOX9, en presencia de PDG2, actúa directamente sobre Amh (que codifica la hormona antimülleriana) y es capaz de inducir la formación de testículos en las gónadas de ratones XX, lo que indica que es vital para el desarrollo testicular. ^{[ 20 ]}

Se ha demostrado que SRY interactúa con el receptor de andrógenos y los individuos con cariotipo XY y un gen SRY funcional pueden tener un fenotipo externamente femenino debido a un síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) subyacente. ^{[ 29 ]} Los individuos con SIA no pueden responder a los andrógenos adecuadamente debido a un defecto en su gen del receptor de andrógenos, y los individuos afectados pueden tener SIA completo o parcial. ^{[ 30 ]} SRY también se ha relacionado con el hecho de que los hombres tienen más probabilidades que las mujeres de desarrollar enfermedades relacionadas con la dopamina , como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson . SRY codifica una proteína que controla la concentración de dopamina, el neurotransmisor que lleva señales desde el cerebro que controlan el movimiento y la coordinación. ^{[ 31 ]} La investigación en ratones ha demostrado que una mutación en SOX10, un factor de transcripción codificado por SRY, está relacionada con la condición de megacolon dominante en ratones. ^{[ 32 ]} Este modelo de ratón se está utilizando para investigar el vínculo entre SRY y la enfermedad de Hirschsprung , o megacolon congénito en humanos. ^{[ 32 ]} También existe un vínculo entre el factor de transcripción SOX9 codificado por SRY y la displasia campomélica (CD). ^{[ 33 ]} Esta mutación de sentido erróneo causa condrogénesis defectuosa , o el proceso de formación de cartílago, y se manifiesta como CD esquelética. ^{[ 34 ]} Dos tercios de los individuos 46,XY diagnosticados con CD tienen cantidades fluctuantes de reversión sexual de hombre a mujer. ^{[ 33 ]}

Uno de los usos más controvertidos de este descubrimiento fue como medio para la verificación del sexo en los Juegos Olímpicos , bajo un sistema implementado por el Comité Olímpico Internacional en 1992. A los atletas con un gen SRY no se les permitía participar como mujeres, aunque todos los atletas en quienes se "detectó" esto en los Juegos Olímpicos de Verano de 1996 fueron considerados falsos positivos y no fueron descalificados. Específicamente, se encontró que ocho participantes femeninas (de un total de 3387) en estos juegos tenían el gen SRY. Sin embargo, después de una investigación más exhaustiva de sus condiciones genéticas, todas estas atletas fueron verificadas como mujeres y se les permitió competir. Se descubrió que estas atletas tenían insensibilidad a los andrógenos parcial o total , a pesar de tener un gen SRY, lo que las hacía fenotípicamente mujeres externamente. ^{[ 35 ]} A finales de la década de 1990, varias sociedades profesionales relevantes en los Estados Unidos pidieron la eliminación de la verificación de género, incluida la Asociación Médica Estadounidense , afirmando que el método utilizado era incierto e ineficaz. ^{[ 36 ]} El cribado cromosómico se eliminó a partir de los Juegos Olímpicos de Verano de 2000 , ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} pero esto fue seguido posteriormente por otras formas de prueba basadas en los niveles hormonales. ^{[ 39 ]} En marzo de 2025, World Athletics anunció que realizaría pruebas de frotis bucal para la elegibilidad de género, buscando específicamente el gen SRY, pero que esta sería solo una primera prueba para determinar la elegibilidad, de modo que las personas con CAIS o síndrome de Swyer no serían excluidas automáticamente de la competición femenina. ^{[ 9 ]}

El 26 de marzo de 2026, el COI restableció el uso de la prueba genética SRY de una sola vez para determinar la elegibilidad para los eventos femeninos, utilizando muestras de saliva, hisopado bucal o sangre. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

A pesar de los avances logrados en las últimas décadas en el estudio de la determinación del sexo, el gen SRY y su proteína, aún se continúa trabajando para profundizar en la comprensión de estas áreas. Todavía quedan factores por identificar en la red molecular determinante del sexo, y los cambios cromosómicos implicados en muchos otros casos de reversión sexual humana siguen siendo desconocidos. Los científicos continúan buscando genes determinantes del sexo adicionales, utilizando técnicas como el análisis de microarrays de los genes de la cresta genital en diferentes etapas del desarrollo, análisis de mutagénesis en ratones para detectar fenotipos de reversión sexual e identificación de los genes sobre los que actúan los factores de transcripción mediante inmunoprecipitación de cromatina . ^{[ 16 ]}

Uno de los modelos de eliminación del gen SRY se realizó en cerdos. Mediante la tecnología CRISPR, se eliminó el gen SRY en cerdos machos. El objetivo de la tecnología CRISPR es el grupo de alta movilidad ubicado en el gen SRY, lo que provoca una mutación de cambio de marco de lectura en la secuencia de la proteína SRY. La investigación mostró que, con la eliminación del gen SRY, tanto los genitales internos como externos se invirtieron. Al nacer, los lechones eran genéticamente machos, pero presentaban genitales femeninos. Sin embargo, su sistema reproductivo no alcanzó la madurez ni la capacidad sexual. ^{[ 42 ]} Otro estudio realizado en ratones utilizó la tecnología TALEN para producir un modelo de eliminación del gen SRY. Estos ratones presentaban genitales externos e internos, así como un nivel normal de testosterona circulante propio de las hembras. ^{[ 43 ]} Estos ratones, a pesar de tener cromosomas XY, presentaban un ciclo estral normal, aunque con fertilidad reducida. Ambos estudios destacaron el papel que desempeña el gen SRY en el desarrollo de los testículos y otros órganos reproductores masculinos.

La tecnología CRISPR-Cas9 se ha utilizado para insertar el gen SRY en individuos XX, creando así un organismo genéticamente femenino con fenotipo masculino. Solo se necesita un fragmento de 14 kilobases de ADN genómico para la inducción de testículos. Esta alteración, junto con los sistemas de modificación genética, permitiría inducir esterilidad para ayudar en el control poblacional de especies indeseables o invasoras. Sin embargo, para utilizar esta inserción, la reubicación del gen SRY en el cromosoma 17 (autosoma) sería la más eficiente. Estas especies transgénicas se liberarían en la naturaleza para que se reprodujeran con la población natural, lo que daría lugar a la creación de descendencia predominantemente masculina, disminuyendo así las tasas de reproducción. Una inserción autosómica del gen SRY resultaría en una tasa de herencia del 75%, mientras que se puede lograr una herencia del 90% cuando se inserta en el complejo t del cromosoma 17. ^{[ 44 ]} Aunque anteriormente no tuvo éxito en mamíferos, investigaciones más recientes han encontrado que, si bien se pensaba que contenía solo un exón durante los últimos 30 años, se ha localizado un segundo exón SRY llamado SRY-T. ^{[ 45 ]}