Hispanopedia WikiLa alfa-manosidosis es un trastorno de almacenamiento lisosomal , [1] descrito por primera vez por el médico sueco Okerman en 1967. [2] En los humanos se sabe que es causada por una mutación genética autosómica recesiva en el gen MAN2B1, ubicado en el cromosoma 19, que afecta la producción de la enzima alfa-D-manosidasa, lo que resulta en su deficiencia. [2] [3] [4] En consecuencia, si ambos padres son portadores, habrá una probabilidad del 25% con cada embarazo de que se herede el gen defectuoso de ambos padres y el niño desarrolle la enfermedad. Hay una probabilidad de dos en tres de que los hermanos no afectados sean portadores (Figura 1). [4] En el ganado, la alfa-manosidosis es causada por una intoxicación crónica con swainsonina de locoweed . [5]
Síntomas
La alfa-manosidosis es una enfermedad progresiva multisistémica de por vida, con deterioro neuromuscular y esquelético a lo largo de décadas. [2] El momento de aparición de los síntomas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. El inicio de la forma más grave de la enfermedad ocurre dentro de los primeros meses de vida e involucra anomalías esqueléticas y discapacidad intelectual , con una rápida progresión que lleva a la muerte por afectación primaria del sistema nervioso central o miopatía. [2] Sin embargo, la mayoría de los neonatos con trastornos de almacenamiento lisosomal son asintomáticos y solo rara vez se ven afectados gravemente. [1] [6] Esto retrasa el diagnóstico, en particular porque las formas más leves de la enfermedad involucran solo discapacidad intelectual leve a moderada, que progresa gradualmente durante la infancia o la adolescencia. [7]
La primera década de vida se caracteriza por el desarrollo de pérdida auditiva, retraso psicomotor, infecciones recurrentes, especialmente infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones pulmonares e infecciones de otitis media aguda/serosas. [8] Pueden ocurrir cambios significativos en una serie de rasgos faciales, como frente prominente, puente nasal aplanado, nariz pequeña, boca ancha y dientes muy espaciados. [2] Puede ocurrir debilidad muscular o anomalías espinales debido a la acumulación de materiales de almacenamiento en el músculo. [2]
Fisiopatología
Una enzima alfa-manosidasa defectuosa, que normalmente ayuda a descomponer azúcares complejos derivados de glicoproteínas en el lisosoma , causa una acumulación lisosomal progresiva de oligosacáridos ricos en manosa en todos los tejidos, lo que resulta en una función celular deteriorada y apoptosis (Figura 2). [2] [9] La ausencia completa de funcionalidad en esta enzima conduce a la muerte durante la primera infancia debido al deterioro del sistema nervioso central . [9] Las enzimas con baja actividad residual conducen a una forma más leve de la enfermedad, con síntomas como pérdida de audición, deterioro cognitivo, susceptibilidad a infecciones bacterianas y deformidades esqueléticas. El curso de la enfermedad es progresivo. [2] [9]
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la alfa-manosidosis se ha clasificado en tres subtipos propuestos, según la gravedad y la edad de aparición. [2]
- Tipo 1: Una forma leve, que se reconoce después de los diez años, con ausencia de anomalías esqueléticas, problemas musculares (miopatía) y progresión lenta.
- Tipo 2: Forma moderada, diagnosticada antes de los diez años, con presencia de anomalías esqueléticas, miopatía y progresión lenta. Es la forma más común.
- Tipo 3: una forma grave que conduce a una muerte temprana debido a la afectación progresiva del sistema nervioso central.
Sin embargo, dada la variedad de mutaciones que se han documentado y la amplia gama y gravedad de los síntomas, la enfermedad se considera clínicamente como un continuo. [9] [8]
Diagnóstico
La alfa-manosidosis es un trastorno progresivo y su presencia debe sospecharse en pacientes con discapacidades cognitivas, cambios esqueléticos (p. ej., articulaciones hinchadas, columna vertebral curvada), pérdida de audición e infecciones recurrentes. Aunque los niños con esta afección suelen nacer aparentemente normales, su condición se deteriora con la edad. La alfa-manosidosis puede afectar la calidad de vida de un paciente de muchas maneras, incluida su capacidad para vivir de forma independiente, socializar o encontrar empleo. [2] [8]
En general, los fenotipos de los pacientes con alfa-manosidosis no son claramente distinguibles, lo que hace que predecir el curso clínico de un paciente individual sea un desafío. [2] Los pacientes pueden presentarse a médicos, enfermeras o visitadores de salud en diferentes etapas de progresión y con diferentes síntomas ad hoc , lo que dificulta el vínculo para sospechar un diagnóstico de alfa-manosidosis. [2] Los síntomas principales también pueden ser compartidos con los de otros trastornos de almacenamiento lisosomal, como la mucopolisacaridosis . [2]
Dada la naturaleza progresiva de la enfermedad, cuanto antes se logre un diagnóstico correcto, mejor. [2] La afección a menudo se diagnostica y se trata utilizando un enfoque multidisciplinario, en el que participan pediatras, ortopedistas, oftalmólogos, otólogos, neurólogos, inmunólogos, neurocirujanos y fisioterapeutas. [8]
El diagnóstico de alfa-manosidosis se sospecha basándose en la identificación de hallazgos característicos de una presentación multisintomática, una evaluación clínica exhaustiva, una historia clínica detallada del paciente y los resultados de las pruebas diagnósticas que se describen a continuación:
- Oligosacáridos en orina: Se puede realizar una investigación preliminar para medir las concentraciones de oligosacáridos ricos en manosa en la orina. La excreción urinaria elevada de oligosacáridos ricos en manosa es indicativa, pero no diagnóstica, de la enfermedad. [2]
- Actividad de la alfa-manosidasa ácida: el diagnóstico se confirma midiendo la actividad de la alfa-manosidasa residual en leucocitos u otras células nucleadas mediante un ensayo fluorométrico. [2] Este es el método de diagnóstico más confiable, junto con las pruebas genéticas .
- Pruebas genéticas: La identificación de mutaciones causantes de enfermedades se logra utilizando ADN de células de sangre periférica, mediante la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los 24 exones de MAN2B1, seguida de la secuenciación del ADN. [2]
Tratamiento
No existe cura para la alfa-manosidosis congénita y, en general, el enfoque del tratamiento es proactivo, con el objetivo de prevenir las complicaciones emergentes. Después de un examen físico completo, los médicos deben centrarse en las complicaciones conocidas de la alfa-manosidosis, como hidrocefalia , otitis media , pérdida de audición, caries dentales, síntomas articulares, cifoescoliosis y estado mental. [2] El tratamiento a menudo se limita a reducir o controlar los síntomas de la afección, por ejemplo, mediante medicamentos para controlar las convulsiones, audífonos para mejorar la pérdida de audición y fisioterapia de rutina para ayudar con el dolor y la debilidad muscular. [2] En algunos casos, una silla de ruedas puede ser adecuada si los impedimentos musculares o espinales inmovilizan al individuo afectado.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede ser una opción de tratamiento para algunos pacientes, sin embargo, el perfil de riesgo-beneficio es más favorable en pacientes más jóvenes, por lo tanto, garantizar un diagnóstico temprano es fundamental para que esta sea una opción viable. [2] La razón es que las células del donante productoras de enzimas repoblan el tejido huésped y transfieren enzimas a las células huésped cercanas deficientes en enzimas. [2] A pesar de los primeros informes que indican lo contrario, [10] [11] [2] Los posibles beneficios del TPH deben sopesarse frente al riesgo general de morbilidad y mortalidad relacionadas con el procedimiento. Los beneficios son mayores en pacientes más jóvenes antes de que se hayan desarrollado complicaciones, y también las complicaciones relacionadas con el trasplante son más frecuentes y graves en pacientes de mayor edad.
La terapia de reemplazo enzimático (ERT) es una alternativa terapéutica en varias enfermedades de almacenamiento lisosomal. [2] [8] El principio general de la ERT es que una versión producida de forma recombinante de la enzima deficiente se introduce en el torrente sanguíneo, desde donde es internalizada por las células y llega a los lisosomas mediante la captación mediada por el receptor de manosa-6-fosfato, reemplazando así la enzima endógena faltante . [8] Una ERT con velmanasa alfa está aprobada para su uso en la Unión Europea y los EE. UU. [12]
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo para la enfermedad es malo. [2] Generalmente, hay una progresión lenta de cambios neuromusculares y óseos a lo largo de décadas. También pueden estar presentes problemas de conducta o trastornos psiquiátricos. [2] [8] La esperanza de vida en la alfa-manosidosis es muy variable. Los individuos con una enfermedad grave de inicio temprano a menudo no sobreviven más allá de la infancia, mientras que aquellos con trastornos más leves pueden sobrevivir hasta bien entrada la vida adulta.
La vida independiente será difícil y los pacientes con alfa-manosidosis pueden aislarse socialmente y, durante las últimas etapas de la enfermedad, pueden llegar a utilizar sillas de ruedas, ya que ya no pueden caminar sin ayuda. [2] Es probable que esto tenga un impacto negativo en la calidad de vida de los cuidadores y los miembros de la familia. [2] [8]
Epidemiología
No se conoce con exactitud la incidencia mundial de la alfa-manosidosis. Sin embargo, varios informes de diferentes países estiman que se presenta aproximadamente en uno de cada millón de bebés que nacen en todo el mundo. [9] La manosidosis se encuentra en todos los grupos étnicos de Europa, América, África y Asia. [2]
Referencias
- ^ ab Roces DP, Lüllmann-Rauch R, Peng J, et al. (2004). "Eficacia de la terapia de reemplazo enzimático en ratones con alfa-manosidosis: un estudio preclínico en animales". Hum. Mol. Genet . 13 (18): 1979–88. doi : 10.1093/hmg/ddh220 . PMID 15269179.
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab Malm D, Nilssen O (2008). "Alfa-manosidosis". Orphanet J Rare Dis. 3 (1): 21. doi :10.1186/1750-1172-3-21 PMC 2515294. PMID 18651971
- ^ Gotoda Y, Wakamatsu N, Kawai H, Nishida Y, Matsumoto T (octubre de 1998). "Mutaciones sin sentido y sin sentido en el gen de la alfa-manosidasa lisosomal (MANB) en formas graves y leves de alfa-manosidosis". American Journal of Human Genetics . 63 (4): 1015–24. doi :10.1086/302048. PMC 1377481 . PMID 9758606.
- ^ Base de datos de mutaciones de alfa-manosidosis. Universidad de Tromsø. Disponible en: [1].
- ^ Stegelmeier, BL; James, LF; Panter, KE; Ralphs, MH; Gardner, DR; Molyneux, RJ; Pfister, JA (febrero de 1999). "La patogénesis y la toxicocinética del envenenamiento por Astragalus y Oxytropis spp. en el ganado". Journal of Natural Toxins . 8 (1): 35–45. PMID 10091126.
- ^ Alfa manosidosis. Hoja informativa de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD) 2015. https://rarediseases.org/rare-diseases/alpha-mannosidosis/
- ^ Guía para comprender la manosidosis. Sociedad de Enfermedades Mucopolisacáridas. http://www.mpssociety.org.uk/wp-content/uploads/2016/07/guide-alphamannosidosis-2013.pdf
- ^ abcdefgh Borgwardt L, Lund AM, Dali CI (2014). Alfa-manosidosis: una revisión de los hallazgos genéticos y clínicos y las opciones de tratamiento. Pediatr. Endocrinol. Rev. 12 Suppl 1:185-91.
- ^ abcde Beck M Olsen KJ, Wraith JE et al. Historia natural de la alfa-manosidosis: un estudio longitudinal. Orphanet J Rare Dis 2013;8:88.
- ^ Will A, et al. (1987). "Trasplante de médula ósea en el tratamiento de la alfa-manosidosis". Disease in Childhood. 62 (10): 1044–1049. doi :10.1136/adc.62.10.1044
- ^ Grewal SS, Shapiro EG, Krivit W, et al. (2004). Tratamiento eficaz de la alfa-manosidosis mediante trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. J Pediatr, 144:569-573.
- ^ "Lamzede". 17 de septiembre de 2018.
Lectura adicional
- Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre alfa-manosidosis
- Entradas de OMIM sobre alfa-manosidosis
- Alfa-manosidosis tipo 1 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH
- Alfa-manosidosis tipo 2 en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH