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Polarización de macrófagos

La polarización de los macrófagos es un proceso mediante el cual estos adoptan diferentes programas funcionales en respuesta a las señales de su microambiente. Esta capacidad es...

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La polarización de los macrófagos es un proceso mediante el cual estos adoptan diferentes programas funcionales en respuesta a las señales de su microambiente. Esta capacidad está relacionada con sus múltiples funciones en el organismo: son células efectoras poderosas del sistema inmunitario innato , pero también importantes en la eliminación de restos celulares, el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos. [ 1 ]

Mediante una clasificación simplificada, el fenotipo de los macrófagos se ha dividido en dos grupos: M1 (macrófagos activados clásicamente) y M2 (macrófagos activados alternativamente). Esta amplia clasificación se basó en estudios in vitro , en los que se trataron macrófagos cultivados con moléculas que estimulaban el cambio de su fenotipo a un estado particular. [ 2 ] Además de la estimulación química, se ha demostrado que la rigidez del sustrato subyacente en el que se cultiva un macrófago puede dirigir el estado de polarización, las funciones y el modo de migración. [ 3 ] Puede surgir un continuo de polarización M1-M2 incluso en ausencia de citocinas polarizantes y diferencias en la rigidez del sustrato. [ 4 ] Los macrófagos M1 se describieron como el tipo proinflamatorio, importante en la defensa directa del huésped contra patógenos , como la fagocitosis y la secreción de citocinas proinflamatorias y moléculas microbicidas. Se describió que los macrófagos M2 tienen una función completamente opuesta: la regulación de la fase de resolución de la inflamación y la reparación de los tejidos dañados. Más tarde, estudios in vitro y ex vivo más extensos han demostrado que los fenotipos de macrófagos son mucho más diversos, superponiéndose entre sí en términos de expresión génica y función, revelando que estos muchos estados híbridos forman un continuo de estados de activación que dependen del microambiente. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Además, in vivo , hay una alta diversidad en el perfil de expresión génica entre diferentes poblaciones de macrófagos tisulares. [ 9 ] El espectro de activación de macrófagos se considera, por lo tanto, más amplio, involucrando una vía reguladora compleja para responder a una plétora de diferentes señales del entorno. [ 10 ] [ 11 ] La diversidad de fenotipos de macrófagos aún queda por caracterizar completamente in vivo .

El desequilibrio de los tipos de macrófagos está relacionado con varias enfermedades relacionadas con la inmunidad. [ 12 ] [ 13 ] Por ejemplo, se ha demostrado que un aumento de la proporción M1/M2 se correlaciona con el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal , [ 14 ] [ 15 ] así como con la obesidad en ratones. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Por otro lado, experimentos in vitro implicaron a los macrófagos M2 como los principales mediadores de la fibrosis tisular . [ 13 ] Varios estudios han asociado el perfil fibrótico de los macrófagos M2 con la patogénesis de la esclerosis sistémica. [ 12 ] [ 19 ]

Tipos

M1

Los macrófagos activados clásicamente (M1) fueron denominados así por George Mackaness en la década de 1960. [ 20 ] La activación de M1 in vitro se induce mediante el tratamiento con ligandos de TLR como el lipopolisacárido bacteriano (LPS) - típico de bacterias Gram negativas y el ácido lipoteicoico (LTA) - típico de bacterias Gram positivas , el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o la combinación de LPS e interferón gamma (IFN-γ). [ 2 ] [ 21 ] [ 22 ] De manera similar in vivo , los macrófagos activados clásicamente surgen en respuesta al IFN-γ producido por linfocitos Th1 o por células asesinas naturales (NK), y al factor de necrosis tumoral ( TNF ), producido por células presentadoras de antígenos (APC). [ 22 ]

Los macrófagos activados M1 expresan factores de transcripción como el factor regulador del interferón ( IRF5 ), el factor nuclear potenciador del gen del polipéptido ligero kappa ( NF-κB ), la proteína activadora ( AP-1 ) y STAT1 . Esto conduce a una mayor capacidad microbicida y a la secreción de altos niveles de citocinas proinflamatorias: p. ej. IFN-γ , IL-1 , IL-6 , IL-12 , IL-23 y TNFα . Además, para aumentar su capacidad de matar patógenos, producen mayores cantidades de sustancias químicas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS) y radicales de nitrógeno (causados ​​por la regulación positiva de la NO sintasa inducible iNOS). [ 5 ] [ 23 ] [ 24 ] Gracias a su capacidad para combatir patógenos, los macrófagos M1 están presentes durante las enfermedades infecciosas agudas . Numerosos estudios han demostrado que la infección bacteriana induce la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M1, lo que resulta en fagocitosis y eliminación intracelular de bacterias in vitro e in vivo . Por ejemplo, se ha demostrado que Listeria monocytogenes , una bacteria Grampositiva causante de la listeriosis , induce una polarización M1, [ 25 ] [ 26 ] así como Salmonella Typhi (el agente de la fiebre tifoidea) y Salmonella Typhimurium (que causa gastroenteritis ), las cuales inducen la polarización M1 de macrófagos humanos y murinos. [ 26 ] Los macrófagos se polarizan hacia el perfil M1 durante la fase temprana de la infección por Mycobacterium tuberculosis , [ 27 ] así como otras especies de micobacterias como Mycobacterium ulcerans (que causa la enfermedad de la úlcera de Buruli ) y Mycobacterium avium . [ 26 ]

El control inadecuado y tardío de la respuesta inflamatoria mediada por macrófagos M1 puede provocar la alteración de la homeostasis tisular normal e impedir la reparación vascular. La producción descontrolada de citocinas proinflamatorias durante la inflamación puede dar lugar a la formación de una tormenta de citocinas , contribuyendo así a la patogénesis de la sepsis grave. [ 28 ] Para contrarrestar la respuesta inflamatoria, los macrófagos sufren apoptosis o se polarizan hacia un fenotipo M2 para proteger al huésped del daño excesivo. [ 23 ]

M2

Los macrófagos activados alternativamente (M2) fueron descubiertos a principios de la década de 1990 y nombrados según la respuesta antiinflamatoria mediada por células Th2 previamente descubierta. [ 23 ] Los macrófagos M2 resuelven la inflamación, ayudan a la curación de los tejidos, toleran autoantígenos y ciertos neoantígenos (por ejemplo, células apoptóticas, células simbiontes, gametos y células del embrión en el útero). Por lo tanto, los macrófagos M2 regulan funciones en las interfaces de inmunidad, desarrollo y recambio tisular, metabolismo y señalización endocrina. [ 29 ] Se ha demostrado in vitro que el tratamiento de macrófagos con IL-4 e IL-13 conduce a la inhibición de la producción de señales proinflamatorias y a la regulación positiva del receptor de manosa depurador CD206. [ 23 ] Estudios posteriores han demostrado que la polarización M2 puede ser inducida a través de diferentes señales de activación que conducen de hecho a diferentes fenotipos M2 con diferentes funciones. Se sugirió inicialmente que los macrófagos M2 se pueden dividir en dos grupos: macrófagos reguladores y macrófagos cicatrizantes. Se describió que los macrófagos reguladores poseen propiedades antiinflamatorias, importantes en las fases de resolución de la inflamación, produciendo la citocina inmunosupresora IL-10 . La diferenciación hacia el fenotipo de macrófago regulador puede ser desencadenada por complejos inmunes, prostaglandinas , células apoptóticas e IL-10. Por otro lado, se demostró que los macrófagos cicatrizantes producen IL-4 y aumentan la actividad de la arginasa , enzima implicada en la producción de poliaminas y colágeno, regenerando así el tejido dañado. [ 5 ] [ 6 ]

Una investigación más profunda de los subtipos M2 condujo a una sistematización aún más compleja, donde los autores describen los subtipos M2a, M2b y M2c. [ 7 ] [ 12 ] Los macrófagos M2a se activan por IL-4 e IL-13, lo que provoca una expresión regulada positiva de arginasa-1, receptor de manosa MRc1 (CD206), presentación de antígeno por el sistema MHC II y producción de IL-10 y TGF-β, lo que conduce a la regeneración tisular y la internalización de moléculas proinflamatorias para prevenir la respuesta inflamatoria. Los macrófagos M2b producen IL-1, IL-6, IL-10, TNF-α como respuesta a complejos inmunes o LPS, lo que conduce a la activación de células Th2 y actividad antiinflamatoria. Los macrófagos M2c se activan por IL-10, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y glucocorticoides , y producen IL-10 y TGFβ, lo que conduce a la supresión de la respuesta inflamatoria. Algunos autores mencionan la activación del subtipo M2d como respuesta a la IL-6 y las adenosinas, y a estos macrófagos también se les denomina macrófagos asociados a tumores (TAM). [ 7 ] [ 12 ] [ 30 ]

Aunque el estado de activación M2 implica poblaciones heterogéneas de macrófagos, algunos marcadores son compartidos entre subtipos, por lo que la división estricta de los macrófagos en subtipos no es posible hasta el momento. En ratones, el marcador CD206 o el receptor de manosa pueden usarse para diferenciar M2 de M1. Además, la traslación in vivo de estas subdivisiones de M2 ​​es difícil. Los tejidos contienen una gama compleja de estímulos que dan lugar a poblaciones mixtas de macrófagos con un amplio espectro de estados de activación. [ 7 ] [ 31 ]

Continuo de estados de polarización

Aún queda mucho por aprender sobre los estados de activación polarizada de los macrófagos y su papel en la respuesta inmunitaria. Dado que no existe una barrera rígida entre los fenotipos de macrófagos descritos y que los marcadores conocidos se expresan en más de uno de estos estados de activación, [ 5 ] [ 31 ] hasta ahora es imposible clasificar los subtipos de macrófagos de manera adecuada y precisa. Por lo tanto, sus diferencias se consideran más bien como un continuo de estados funcionales sin límites claros. Además, se observa que los estados de los macrófagos cambian durante el curso de la inflamación y la enfermedad. [ 31 ] [ 32 ] Esta plasticidad del fenotipo de los macrófagos ha contribuido a la confusión respecto a la existencia de subtipos individuales de macrófagos in vivo . [ 31 ] [ 33 ]

macrófagos asociados a tumores

Función de TAM.

Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son típicos por sus funciones protumorales como la promoción de la motilidad de las células cancerosas, la formación de metástasis y la angiogénesis [ 34 ] y su formación depende de factores microambientales que están presentes en el tumor en desarrollo. [ 35 ] Los TAM producen citocinas inmunosupresoras como IL-10, TGFβ y PGE2, una cantidad muy pequeña de NO o ROS y bajos niveles de citocinas inflamatorias (IL-12, IL-1β , TNFα , IL-6 ). [ 36 ] La capacidad de los TAM para presentar antígenos asociados a tumores está disminuida, así como la estimulación de las funciones antitumorales de las células T y NK. Además, los TAM no son capaces de lisar células tumorales. [ 35 ] La focalización en TAM puede ser una estrategia terapéutica novedosa contra el cáncer, como se ha demostrado a través de la administración de agentes para alterar el reclutamiento y la distribución de TAM, [ 37 ] agotar los TAM existentes, [ 38 ] o inducir la reeducación de los TAM de un fenotipo M2 a un fenotipo M1. [ 39 ] [ 40 ]

macrófagos residentes en los tejidos

Se sabe que algunos macrófagos residen en los tejidos y ayudan a mantener el microambiente tisular. Estos se conocen como macrófagos residentes en los tejidos (TRM). Se sabe que los TRM en los islotes pancreáticos son de naturaleza inflamatoria y pertenecen a la categoría M1. [ 41 ]

Referencias

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