Amanda Fisher

Los descubrimientos de Fisher sobre el VIH fueron extensos y cruciales para la investigación futura de las características del virus. Produjo las primeras copias funcionales del VIH, lo que le permitió a ella y a otros científicos acceder a material biológicamente activo para la investigación futura de los genes del virus. ^{[ 14 ]} Determinó las funciones de varios genes del VIH. Estos hallazgos han sido significativos para el estudio y la comprensión de las diferentes características del VIH y del virus linfotrópico T humano (HTLV) . ^{[ 18 ]}

En los NIH, Fisher desarrolló métodos que permitieron la introducción exitosa de ADN exógeno en células sanguíneas humanas. Dos métodos, la fusión de protoplastos y la electroporación, resultaron eficaces y permitieron a Fisher comprobar si los clones moleculares aislados de cultivos infectados por el VIH podían generar retrovirus infecciosos tras la transfección.

En 1985, Fisher demostró que los clones moleculares del VIH, contenidos en aproximadamente 18 kb de ADN proviral contiguo, eran biológicamente activos y generaban virus citopáticos al ser introducidos en linfocitos T humanos primarios. Esto estableció que los productos del propio genoma viral, y no un cofactor o contaminante, eran capaces de destruir los linfocitos T humanos y, por lo tanto, potencialmente capaces de mediar el efecto inmunosupresor del VIH. Sentó las bases para analizar la función molecular de cada uno de los genes virales y para desarrollar pruebas diagnósticas basadas en ADN para la infección por VIH.

Durante los cuatro años siguientes, Fisher demostró que el gen transactivador tat era esencial para la replicación del virus, que la truncación del marco de lectura abierto (ORF) 3' interrumpe la citopatogenicidad del virus y que sor (ahora llamado vif) es necesario para la transmisión eficiente del virus del VIH de célula a célula. Con la colaboración clínica del Centro Médico Militar Nacional Walter Reed, Fisher demostró que los antisueros de los pacientes presentaban propiedades neutralizantes específicas de tipo y que múltiples aislamientos de VIH derivados de un solo paciente eran biológicamente diversos y contenían variantes citopáticas tanto replicativas como incompetentes.

Fisher se trasladó de Estados Unidos al Reino Unido en 1987 para estudiar el desarrollo de las células T humanas. En 1990, estableció los primeros cultivos de órganos de timo humano, basándose en estudios pioneros de Owen y Jenkinson en ratones. Este perfeccionamiento permitió mapear el destino celular in vitro y proporcionó un sistema en el que se podían probar experimentalmente los factores potenciales que dan forma al repertorio de células T humanas. Pasó otros tres años formándose en genética de ratones, tecnologías transgénicas y de eliminación génica en el Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) de Estrasburgo, antes de ser invitada por el Medical Research Council a establecer un equipo de investigación con su socio Matthias Merkenschlager en lo que entonces era el Clinical Sciences Centre (CSC). Fisher se unió al CSC en 1993 y posteriormente se convirtió en su directora en 2008. En el CSC, su trabajo se ha centrado en comprender la regulación genética durante la diferenciación celular. En enero de 2017, el CSC pasó a llamarse Instituto de Ciencias Médicas de Londres del MRC (MRC LMS).

En 1997, el grupo de Fisher publicó un artículo importante ^{[ 10 ]} sobre el factor de unión al ADN Ikaros, que en ese momento se presumía que era un activador transcripcional. El grupo de Fisher demostró que las proteínas Ikaros se localizaban inesperadamente en la heterocromatina pericéntrica de los linfocitos en división, en asociación con genes silenciados transcripcionalmente. Esto proporcionó algunas de las primeras evidencias de que la ubicación de un gen dentro del núcleo puede ser relevante para su expresión. El desarrollo de técnicas de inmuno-FISH tridimensionales (3D) por parte del equipo de Fisher, en las que se conserva la estructura de la proteína y la arquitectura nuclear de una muestra, fue fundamental para revelar la distribución espacial de los cromosomas y los genes dentro del núcleo. En los últimos 15 años, se han utilizado ampliamente enfoques análogos para investigar la relación entre la función génica y la organización nuclear. Por ejemplo, los estudios mostraron que los genes diana de Ikaros en las células T y B se reclutaban en dominios de heterocromatina pericéntrica solo cuando el silenciamiento génico era heredado por las células hijas. Este estudio, junto con otros, estableció que la localización nuclear, la compactación física y el entorno local de la cromatina de muchos genes eran importantes para mantener el silenciamiento hereditario. Estudios posteriores para caracterizar las diferencias entre el silenciamiento transitorio y el hereditario/permanente revelaron que varios genes silenciados que se suponía que se replicaban tardíamente durante la fase de síntesis (fase S) del ciclo celular (basándose en la detección de señales de doblete mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) ), en realidad se replicaban mucho antes (basándose en aumentos cuantitativos en el contenido de ADN). Este descubrimiento en 2003 llevó a Fisher y Merkenschlager a plantear la hipótesis de que, en lugar de alterar el momento de la replicación del ADN, el silenciamiento génico hereditario podría retrasar la separación y resolución de las cromátidas. Desde este punto de vista, iniciaron una serie de estudios que posteriormente demostraron la implicación de los complejos de cohesina en la regulación génica y, en 2002, Fisher recibió la Medalla de Oro de la EMBO en reconocimiento a su trabajo inicial sobre el VIH y el papel de la organización nuclear en la regulación génica.

Desde 2003, Fisher ha estado estudiando la regulación génica en células madre embrionarias (ES), como modelo para comprender la pluripotencia, el compromiso de linaje y la restricción de linaje. En 2006, demostró que los promotores de muchos genes que especifican el linaje en las células ES estaban enriquecidos simultáneamente con histonas modificadas que se creía que marcaban genes activos (como la acetilación de H3K9, la di- y trimetilación de H3K4) o dominios reprimidos (como la trimetilación de H3K27). Este descubrimiento contradecía el dogma imperante en ese momento: que los marcadores de cromatina de dominios activamente transcritos e inactivos eran mutuamente excluyentes. El estudio se publicó en 2006, simultáneamente con informes similares de varios grupos con sede en EE. UU., que sugerían que genes reguladores importantes del desarrollo podrían estar preparados para la transcripción en las células ES, pero reprimidos por la actividad de los complejos represores de Polycomb (PRC).

Fisher fue elegida miembro de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO) en 2001 y galardonada con la Medalla de Oro de la EMBO en 2002 en reconocimiento a su trabajo sobre la organización nuclear y la expresión génica, así como por su investigación sobre la caracterización molecular del VIH/SIDA . ^{[ 19 ]}

En 2014, fue elegida miembro de la Royal Society . Su nominación dice lo siguiente:

Amanda Fisher se distingue por su trabajo pionero en la patogénesis del VIH , el desarrollo de linfocitos T , las células madre embrionarias y la regulación epigenética de genes . Describió los primeros clones activos del VIH y descubrió las funciones de varios genes del VIH, incluidos tat , nef y vif . En los linfocitos T, demostró que la posición de un gen dentro del núcleo es importante para mantener el silenciamiento génico hereditario . En las células madre embrionarias, demostró que genes reguladores importantes del desarrollo pueden estar "preparados" para la expresión mientras son reprimidos por complejos represores de policomb . ^{[ 14 ]}

En 2003 fue elegida miembro de la Academia de Ciencias Médicas (FMedSci) por su excelencia en las contribuciones a la medicina y la sociedad. ^{[ 8 ]} Fisher organiza y participa en diversos proyectos y eventos de divulgación pública, y en reconocimiento a este trabajo recibió el premio «Mujeres Destacadas en la Ciencia» en la categoría de comunicación en Ciencia, Ingeniería y Tecnología (SET) en marzo de 2010. Fisher recibió el premio Helmholtz de la Asociación de Centros de Investigación Alemanes como miembro internacional en 2015. ^{[ 17 ]}

Fisher fue nombrada Dama Comendadora de la Orden del Imperio Británico (DBE) en la lista de honores de Año Nuevo de 2017 por sus servicios a la investigación médica y la comprensión pública de la ciencia. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

En enero de 2023, Fisher fue elegido titular de la Cátedra Whitley y miembro del Trinity College de Oxford . ^{[ 22 ]}