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Bioquímica de la enfermedad de Alzheimer

La bioquímica de la enfermedad de Alzheimer , la causa más común de demencia , aún no se comprende del todo. La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha identificado como una proteopa...

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La bioquímica de la enfermedad de Alzheimer , la causa más común de demencia , aún no se comprende del todo. La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha identificado como una proteopatía : una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas debido a la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) plegada de forma anómala en el cerebro . [ 1 ] La beta amiloide es un péptido corto que es un subproducto proteolítico anómalo de la proteína transmembrana precursora de la beta amiloide (APP), cuya función no está clara, pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal . [ 2 ] Las presenilinas son componentes del complejo proteolítico involucrado en el procesamiento y la degradación de la APP. [ 3 ] [ 4 ]

Los monómeros beta amiloide son solubles y contienen regiones cortas de estructuras secundarias de lámina beta y hélice de poliprolina II en solución, [ 5 ] aunque son mayoritariamente hélice alfa en las membranas; [ 6 ] sin embargo, a una concentración suficientemente alta, experimentan un cambio conformacional drástico para formar una estructura terciaria rica en lámina beta que se agrega para formar fibrillas amiloides . [ 7 ] Estas fibrillas y formas oligoméricas de Aβ se depositan fuera de las neuronas en formaciones conocidas como placas seniles . Hay diferentes tipos de placas, incluyendo las difusas , compactas , con núcleo o neuríticas , así como depósitos de Aβ en las paredes de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro llamados angiopatía amiloide cerebral . [ 8 ] [ 9 ]

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a los microtúbulos que se expresa en las neuronas y que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Al igual que la mayoría de las proteínas asociadas a los microtúbulos , la tau normalmente se regula por fosforilación ; sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales pareados [ 10 ] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos celulares nerviosos conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides. Aunque se sabe poco sobre el proceso de ensamblaje de filamentos, se ha demostrado que la depleción de una proteína prolil isomerasa de la familia de la parvulina acelera la acumulación de tau anormal. [ 11 ] [ 12 ]

La neuroinflamación también está involucrada en la cascada compleja que conduce a la patología y los síntomas de la EA. Una considerable evidencia patológica y clínica documenta cambios inmunológicos asociados con la EA, incluyendo concentraciones aumentadas de citocinas proinflamatorias en la sangre y el líquido cefalorraquídeo . [ 13 ] [ 14 ] Si estos cambios pueden ser una causa o una consecuencia de la EA aún no se comprende completamente, pero la inflamación dentro del cerebro, incluyendo una mayor reactividad de la microglia residente hacia los depósitos de amiloide, se ha implicado en la patogénesis y progresión de la EA. [ 15 ] Gran parte de la bioquímica conocida de la enfermedad de Alzheimer se ha descifrado a través de la investigación utilizando modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer .

Neuropatología

A nivel macroscópico , la EA se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. Esto produce una atrofia importante de las regiones afectadas, incluyendo degeneración en el lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y el giro cingulado . [ 16 ]

Tanto las placas amiloides como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles mediante microscopía en cerebros con EA. [ 17 ] Las placas son depósitos densos, en su mayoría insolubles , de proteínas y material celular fuera y alrededor de las neuronas. Los ovillos son fibras retorcidas insolubles que se acumulan dentro de la célula nerviosa. Si bien muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos, los cerebros de los pacientes con EA los presentan en mucha mayor medida y en diferentes regiones cerebrales. [ 18 ]

Características bioquímicas

Fundamental para la comprensión de la enfermedad de Alzheimer son los eventos bioquímicos que conducen a la acumulación de placas de beta-amiloide y ovillos de proteína tau. Un delicado equilibrio de las enzimas secretasas regula la acumulación de beta-amiloide. Recientemente, se ha destacado una relación entre la actividad neuronal colinérgica y la actividad de la alfa-secretasa, [ 19 ] lo que puede inhibir la deposición de proteínas beta-amiloide en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se ha identificado como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas , o proteopatía , debido a la acumulación de proteínas beta-amiloide plegadas de forma anormal en el cerebro de los pacientes con EA. [ 1 ] La acumulación anormal de beta-amiloide se puede detectar inicialmente mediante análisis de líquido cefalorraquídeo y posteriormente mediante tomografía por emisión de positrones (PET). [ 20 ]

Aunque la EA comparte mecanismos fisiopatológicos con las enfermedades priónicas , no es transmisible en la naturaleza, como sí lo son las enfermedades priónicas. [ 21 ] Cualquier transmisibilidad que pueda tener se limita únicamente a eventos iatrogénicos extremadamente raros derivados de terapias derivadas de donantes que ya no se utilizan. [ 22 ] El beta amiloide, también escrito Aβ, es un péptido corto que es un subproducto proteolítico de la proteína transmembrana precursora amiloide (APP), cuya función no está clara pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal. Las presenilinas son componentes de un complejo proteolítico involucrado en el procesamiento y degradación de la APP. [ 4 ] Aunque los monómeros beta amiloide son inofensivos, experimentan un cambio conformacional drástico a concentraciones suficientemente altas para formar una estructura terciaria rica en láminas beta que se agrega para formar fibrillas amiloides [ 7 ] que se depositan fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles o placas neuríticas , en agregados menos densos como placas difusas y, a veces, en las paredes de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide o angiopatía congofílica .

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a los microtúbulos que se expresa en las neuronas y que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Al igual que la mayoría de las proteínas asociadas a los microtúbulos, la tau normalmente se regula mediante fosforilación ; sin embargo, en los pacientes con EA, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales pareados [ 10 ] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos celulares nerviosos conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides.

Los niveles del neurotransmisor acetilcolina (ACh) se reducen. Los niveles de otros neurotransmisores como la serotonina , la noradrenalina y la somatostatina también suelen disminuir. La reposición de ACh mediante anticolinesterasas es un tratamiento aprobado por la FDA. Se ha propuesto un método alternativo para estimular los receptores de ACh de tipo M1-M3 mediante agonistas sintéticos con una tasa de disociación más lenta del receptor, como colinomimético de nueva generación para la enfermedad de Alzheimer. [ 23 ]

Mecanismos de la enfermedad

Aunque las características histológicas macroscópicas de la EA en el cerebro han sido bien caracterizadas, se han propuesto varias hipótesis diferentes sobre la causa primaria. Entre las hipótesis más antiguas se encuentra la hipótesis colinérgica , que sugiere que la deficiencia en la señalización colinérgica inicia la progresión de la enfermedad. [ 24 ] Las teorías actuales establecen que tanto el plegamiento incorrecto de la proteína tau dentro de la célula como la agregación de beta amiloide fuera de la célula inician la cascada que conduce a la patología de la EA. [ 25 ] [ 26 ] Hipótesis potenciales más recientes proponen factores metabólicos, [ 27 ] alteración vascular, [ 28 ] invasión lipídica [ 29 ] e inflamación crónicamente elevada en el cerebro [ 30 ] como factores que contribuyen a la EA. La hipótesis del beta amiloide de iniciación molecular se ha convertido en dominante entre muchos investigadores hasta la fecha. [ 31 ] La hipótesis del amiloide y tau es la más ampliamente aceptada.

hipótesis tau

La hipótesis de que la proteína tau es el principal factor causal se ha basado durante mucho tiempo en la observación de que la deposición de placas amiloides no se correlaciona bien con la pérdida neuronal. [ 32 ] Se ha propuesto un mecanismo de neurotoxicidad basado en la pérdida de la proteína tau estabilizadora de microtúbulos, que conduce a la degradación del citoesqueleto. [ 33 ] Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre si la hiperfosforilación de tau precede o es causada por la formación de agregados anormales de filamentos helicoidales. [ 34 ] El apoyo a la hipótesis de tau también proviene de la existencia de otras enfermedades conocidas como tauopatías en las que la misma proteína se encuentra identificada como mal plegada. [ 35 ] Sin embargo, la mayoría de los investigadores apoya la hipótesis alternativa de que el amiloide es el principal agente causal. [ 34 ]

hipótesis amiloide

La hipótesis amiloide se propuso porque el gen del precursor beta amiloide APP se encuentra en el cromosoma 21 , y los pacientes con trisomía 21 —más conocido como síndrome de Down— que tienen una copia extra del gen exhiben trastornos similares a la EA a los 40 años de edad. [ 36 ] [ 37 ] La hipótesis amiloide apunta a la citotoxicidad de las fibrillas amiloides agregadas maduras, que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de alterar la homeostasis de los iones de calcio de la célula y, por lo tanto, inducir la apoptosis . [ 38 ] Esta hipótesis está respaldada por la observación de que niveles más altos de una variante de la proteína beta amiloide que se sabe que forma fibrillas más rápidamente in vitro se correlacionan con un inicio más temprano y un mayor deterioro cognitivo en modelos de ratón [ 39 ] y con el diagnóstico de EA en humanos. [ 40 ] Sin embargo, los mecanismos para el influjo de calcio inducido, o las propuestas de mecanismos citotóxicos alternativos, por parte de las fibrillas maduras no son obvios.

Diagrama de flujo que ilustra el papel de la apomorfina en la enfermedad de Alzheimer.

Una variación más reciente de la hipótesis amiloide identifica la especie citotóxica como una forma intermedia mal plegada de beta amiloide, que no es ni un monómero soluble ni un polímero agregado maduro, sino una especie oligomérica , posiblemente toroidal o en forma de estrella con un canal central [ 41 ] que puede inducir apoptosis al perforar físicamente la membrana celular . [ 42 ] Esta hipótesis del canal iónico postula que los oligómeros de Aβ soluble y no fibrilar forman canales iónicos de membrana que permiten la entrada desregulada de calcio en las neuronas. [ 43 ] Una alternativa relacionada sugiere que un oligómero globular localizado en los procesos dendríticos y axones de las neuronas es la especie citotóxica. [ 44 ] [ 45 ] Se demostró que los agregados prefibrilares pueden alterar la membrana. [ 46 ]

La hipótesis de la fibrilla citotóxica presenta un objetivo claro para el desarrollo de fármacos : inhibir el proceso de fibrilación. Gran parte del trabajo inicial de desarrollo de compuestos principales se ha centrado en esta inhibición; [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] también se informa que la mayoría reduce la neurotoxicidad, pero la teoría del oligómero tóxico implicaría que la prevención del ensamblaje oligomérico es el proceso más importante [ 50 ] [ 51 ] o que un mejor objetivo se encuentra en una etapa anterior, por ejemplo, en la inhibición del procesamiento de APP a beta amiloide. [ 52 ] Por ejemplo, se observó que la apomorfina mejoraba significativamente la función de la memoria a través del aumento de la finalización exitosa del laberinto acuático de Morris . [ 50 ]

Aβ42 intracelular soluble (o)

Dos artículos han demostrado que el Aβ42 oligomérico (oAβ42) (una especie de Aβ), en forma intracelular soluble, inhibe agudamente la transmisión sináptica , una fisiopatología que caracteriza la EA (en sus etapas tempranas), mediante la activación de la caseína quinasa 2. [ 53 ] [ 54 ]

Hipótesis inflamatoria

La evidencia convergente sugiere que una respuesta inflamatoria sostenida en el cerebro es una característica modificadora central de la patología de la EA y puede ser un factor modificador clave en la patogénesis de la EA. [ 55 ] [ 56 ] Los cerebros de los pacientes con EA exhiben varios marcadores de señalización inflamatoria aumentada. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] La hipótesis inflamatoria propone que la inflamación crónicamente elevada en el cerebro es un componente crucial de la cascada amiloide [ 60 ] en las fases tempranas de la EA y magnifica la gravedad de la enfermedad en etapas posteriores de la EA. El Aβ está presente en cerebros sanos y cumple una función fisiológica vital en la recuperación de la lesión neuronal, la protección contra la infección y la reparación de la barrera hematoencefálica, [ 61 ] sin embargo, se desconoce cómo la producción de Aβ comienza a exceder la capacidad de eliminación del cerebro e inicia la progresión de la EA. Una posible explicación es que el Aβ hace que la microglía , la célula inmune residente del cerebro, se active y secrete moléculas de señalización proinflamatorias, llamadas citocinas , que reclutan a otra microglía local. [ 62 ] Si bien la activación microglial aguda, como en respuesta a una lesión, es beneficiosa y permite que la microglia elimine Aβ y otros desechos celulares a través de la fagocitosis , la microglia activada crónicamente muestra una eficiencia reducida en la eliminación de Aβ. [ 55 ] A pesar de esta capacidad reducida de eliminación de AB, la microglia activada continúa secretando citocinas proinflamatorias como las interleucinas 1β y 6 (IL-6, IL-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), así como especies reactivas de oxígeno que alteran el funcionamiento sináptico saludable [ 63 ] y eventualmente causan muerte neuronal. [ 64 ] La pérdida del funcionamiento sináptico y la posterior muerte neuronal son responsables de los deterioros cognitivos y la pérdida de volumen en regiones cerebrales clave que están asociadas con la EA. [ 65 ] La IL-1B, la IL-6 y el TNF-α provocan una mayor producción de oligómeros de Aβ, así como hiperfosforilación de tau, lo que conduce a una activación continua de la microglía y crea un mecanismo de retroalimentación positiva en el que aumenta la producción de Aβ y disminuye su eliminación, lo que finalmente provoca la formación de placas de Aβ. [ 66 ] [ 67 ]

hipótesis colinérgica histórica

La hipótesis colinérgica del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer fue propuesta por primera vez en 1976 por Peter Davies y AJF Maloney. [ 68 ] Esta hipótesis postulaba que el Alzheimer comienza con una deficiencia en la producción de acetilcolina , un neurotransmisor vital . Gran parte de la investigación terapéutica inicial se basó en esta hipótesis, incluyendo la restauración de los "núcleos colinérgicos". La posibilidad de la terapia de reemplazo celular se investigó a partir de esta hipótesis. Todos los medicamentos de primera generación contra el Alzheimer se basan en esta hipótesis y actúan preservando la acetilcolina mediante la inhibición de las acetilcolinesterasas (enzimas que degradan la acetilcolina). Estos medicamentos, aunque a veces beneficiosos, no han logrado una cura. En todos los casos, solo han servido para tratar los síntomas de la enfermedad y no la han detenido ni revertido. Estos resultados y otras investigaciones han llevado a la conclusión de que las deficiencias de acetilcolina pueden no ser la causa directa, sino el resultado de un daño generalizado en el tejido cerebral, un daño tan generalizado que las terapias de reemplazo celular probablemente resulten poco prácticas.

Hallazgos más recientes se centran en los efectos de las proteínas mal plegadas y agregadas, beta amiloide y tau: las anomalías de la proteína tau pueden iniciar la cascada de la enfermedad, y luego los depósitos de beta amiloide hacen progresar la enfermedad. [ 34 ]

Consumo de glucosa

El cerebro humano es uno de los órganos metabólicamente más activos del cuerpo y metaboliza una gran cantidad de glucosa para producir energía celular en forma de adenosín trifosfato (ATP). [ 69 ] A pesar de sus altas demandas energéticas, el cerebro es relativamente inflexible en su capacidad para utilizar sustratos para la producción de energía y depende casi por completo de la glucosa circulante para sus necesidades energéticas. [ 70 ] Esta dependencia de la glucosa pone al cerebro en riesgo si se interrumpe el suministro de glucosa o si su capacidad para metabolizarla se ve afectada. Si el cerebro no puede producir ATP, las sinapsis no se pueden mantener y las células no pueden funcionar, lo que finalmente conduce a un deterioro cognitivo. [ 70 ]

Los estudios de imagen han mostrado una disminución en la utilización de glucosa en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer en las primeras etapas de la enfermedad, antes de que aparezcan los signos clínicos de deterioro cognitivo. Esta disminución en el metabolismo de la glucosa empeora a medida que se desarrollan los síntomas clínicos y la enfermedad progresa. [ 71 ] [ 72 ] Los estudios han encontrado una disminución del 17 % al 24 % en el metabolismo de la glucosa cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con controles de la misma edad. [ 73 ] Numerosos estudios de imagen han confirmado desde entonces esta observación.

En el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, se observan tasas anormalmente bajas de metabolismo de la glucosa cerebral, siguiendo un patrón característico, especialmente en las cortezas cingulada posterior, parietal, temporal y prefrontal. Se cree que estas regiones cerebrales controlan múltiples aspectos de la memoria y la cognición . Este patrón metabólico es reproducible e incluso se ha propuesto como herramienta diagnóstica para la enfermedad de Alzheimer. Además, la disminución del metabolismo de la glucosa cerebral (DCGM) se correlaciona con la densidad de placas y los déficits cognitivos en pacientes con enfermedad más avanzada. [ 73 ] [ 74 ]

La disminución del metabolismo cerebral de la glucosa (DCGM) podría no ser únicamente un artefacto de la pérdida de células cerebrales, ya que se presenta en pacientes asintomáticos con riesgo de enfermedad de Alzheimer, como los pacientes homocigotos para la variante épsilon 4 del gen de la apolipoproteína E (APOE4, un factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer), así como en formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer. [ 75 ] Dado que la DCGM se presenta antes de que ocurran otros cambios clínicos y patológicos, es improbable que se deba a la pérdida celular masiva observada en la enfermedad de Alzheimer. [ 70 ]

En estudios de imagen realizados con adultos jóvenes portadores del alelo APOE4, en los que no se observaron signos de deterioro cognitivo, se detectó una disminución del metabolismo cerebral de la glucosa (DCGM) en las mismas áreas del cerebro que en sujetos mayores con enfermedad de Alzheimer. [ 75 ] Sin embargo, la DCGM no es exclusiva de los portadores del alelo APOE4. En el momento del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, la DCGM se presenta en los genotipos APOE3/E4, APOE3/E3 y APOE4/E4. [ 76 ] Por lo tanto, la DCGM es un biomarcador metabólico del estado de la enfermedad. [ 77 ]

Señalización de la insulina

Se ha establecido una conexión entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes durante la última década, ya que la resistencia a la insulina , que es un rasgo característico de la diabetes , también se ha observado en los cerebros de sujetos con enfermedad de Alzheimer. [ 78 ] Las especies neurotóxicas de amiloide-β oligoméricas disminuyen la expresión de los receptores de insulina en la superficie de la célula neuronal [ 79 ] y anulan la señalización neuronal de la insulina. [ 78 ] Se ha sugerido que los gangliósidos neuronales , que participan en la formación de microdominios lipídicos de membrana , facilitan la eliminación de los receptores de insulina de la superficie neuronal inducida por amiloide-β. [ 80 ] En la enfermedad de Alzheimer, las especies de amiloide-β oligoméricas desencadenan la señalización de TNF-α . [ 78 ] La activación de la cinasa c-Jun N-terminal por TNF-α a su vez activa las cinasas relacionadas con el estrés y da como resultado la fosforilación de serina de IRS-1 , que posteriormente bloquea la señalización de insulina aguas abajo. [ 78 ] [ 81 ] [ 82 ] La resistencia a la insulina resultante contribuye al deterioro cognitivo. Por consiguiente, aumentar la sensibilidad y la señalización neuronal a la insulina podría constituir un nuevo enfoque terapéutico para tratar la enfermedad de Alzheimer. [ 83 ] [ 84 ]

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo está emergiendo como un factor clave en la patogénesis de la EA. [ 85 ] Se cree que la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) juega un papel crítico en la acumulación y deposición de beta amiloide en la EA. [ 86 ] Los cerebros de pacientes con EA tienen niveles elevados de daño oxidativo del ADN tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial , pero el ADN mitocondrial tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. [ 87 ] Las mitocondrias envejecidas pueden ser el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la EA. [ 86 ] Incluso las personas con deterioro cognitivo leve , la fase entre el envejecimiento normal y la demencia temprana, tienen un daño oxidativo aumentado en su ADN cerebral nuclear y mitocondrial [ 88 ] (ver Envejecimiento cerebral ). Las roturas de doble cadena de ADN (DSB) que ocurren naturalmente surgen en las células humanas en gran medida de roturas de cadena simple inducidas por varios procesos que incluyen la actividad de especies reactivas de oxígeno, topoisomerasas e hidrólisis debido a fluctuaciones térmicas. [ 89 ] En las neuronas, las DSB son inducidas por una topoisomerasa de tipo II como parte del proceso fisiológico de formación de la memoria. [ 90 ] Las DSB están presentes tanto en neuronas como en astrocitos en el hipocampo humano post mortem de pacientes con EA en un nivel más alto que en individuos sin EA. [ 91 ] La EA se asocia con una acumulación de DSB en neuronas y astrocitos en el hipocampo y la corteza frontal desde etapas tempranas en adelante. [ 92 ] Las DSB aumentan en la proximidad de las placas amiloides en el hipocampo, lo que indica un papel potencial de Aβ en la acumulación de DSB o viceversa. [ 91 ] El mecanismo predominante para reparar las roturas de doble cadena del ADN es la unión de extremos no homólogos (NHEJ), un mecanismo que utiliza el complejo de proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK). La actividad de unión de extremos y los niveles de proteína de la subunidad catalítica de DNA-PK son significativamente más bajos en los cerebros con EA que en los cerebros normales. [ 93 ]

Hipótesis del colesterol

La hipótesis del colesterol es una combinación de la hipótesis amiloide, la hipótesis tau y, potencialmente, la hipótesis inflamatoria. Se ha demostrado que el colesterol está implicado en la producción de amiloide y tau. [ 94 ] El colesterol se produce en los astrocitos y se transporta a las neuronas, donde activa la producción de amiloide mediante un proceso denominado presentación de sustrato . Este proceso requiere apoE. La regulación de la producción de tau por el colesterol es menos conocida, pero la eliminación de la enzima de síntesis de colesterol SREBP2 redujo la fosforilación de tau. [ 94 ] La inmunidad innata desencadena la síntesis de colesterol y las células lo absorben. [ 95 ] Presumiblemente, una célula del cerebro muere con la edad y esto desencadena la inmunidad innata. Se necesitan más estudios para vincular directamente la hipótesis inflamatoria con la síntesis de colesterol en el cerebro.

Hipótesis de invasión lipídica

El Modelo de Invasión Lipídica (MIL) es una hipótesis [ 96 ] [ 97 ] para la EA publicada en 2022, que sostiene que la EA es el resultado de una invasión lipídica externa al cerebro, tras un daño a la barrera hematoencefálica (BHE). El MIL proporciona una explicación integral de las neuropatologías observadas asociadas con la enfermedad, incluidas las irregularidades lipídicas descritas por primera vez por el propio Alois Alzheimer, y da cuenta de la amplia gama de factores de riesgo ahora identificados con la EA (incluyendo la edad avanzada, ApoE4, Aβ, traumatismo cerebral, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes tipo 2, obesidad, alcohol, estrés y privación del sueño), la mayoría de los cuales también están asociados con daño a la BHE. [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]

La LIM puede considerarse un desarrollo de la hipótesis del colesterol, e incorpora y amplía la hipótesis amiloide, la explicación dominante actual de la enfermedad. Retrocede un paso para argumentar que la causa de las placas amiloides, los ovillos neurofibrilares/tau y muchas otras características de la enfermedad es la invasión de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y otras formas de «colesterol malo», junto con ácidos grasos libres (AGL), en el cerebro, tras la ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE). Normalmente, la BHE excluiría dichos lípidos del cerebro. [ 106 ] [ 107 ]

El LIM argumenta que la afluencia de "colesterol malo" es la causa principal del exceso de Aβ, la formación de placas y los ovillos neurofibrilares/tau en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD), debido a cambios en la composición de las balsas lipídicas y el tráfico endosomal-lisosomal . Esto coincide con una gran cantidad de evidencia que muestra una asociación entre el exceso de colesterol y el aumento de la producción de Aβ, las placas amiloides [ 108 ] [ 109 ] y los ovillos neurofibrilares/tau. [ 110 ] [ 111 ]

Se cree que las placas y los ovillos contribuyen a la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, no todos los cerebros con EA presentan placas u ovillos, y estos no siempre conducen a la EA. Por lo tanto, el LIM propone que son los ácidos grasos libres (AGL), en lugar del péptido beta-amiloide (Aβ) derivado del colesterol, los que podrían ser los principales impulsores de la EA. Los AGL pueden explicar todas las características comunes de la EA, incluyendo amnesia, disrupción sináptica, neuroinflamación, atrofia cerebral, alteración del reloj biológico, cambios en la producción de energía cerebral (de glucosa a cuerpos cetónicos), toxicidad mitocondrial y estrés oxidativo en las neuronas. El LIM argumenta que el impacto de los AGL podría causar la mayor parte de la pérdida de memoria en la EA, además de la confusión espacial, los trastornos del sueño y, en ocasiones, la paranoia también asociados con la enfermedad.

El Modelo de Invasión Lipídica es el único modelo de la enfermedad de Alzheimer (EA) que explica tanto las placas y los ovillos neurofibrilares/tau comúnmente observados en la EA de inicio tardío (que representa el 95 % de los casos de EA), como todas las demás características estándar de la enfermedad. También explica por qué la EA afecta de manera tan desproporcionada a las personas mayores y su alta incidencia en deportistas de contacto. Al argumentar que la causa principal de la EA es el daño a la barrera hematoencefálica y la consiguiente invasión de lípidos dañinos, el modelo ofrece nuevas perspectivas sobre las causas fundamentales de la EA y posibles nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad. El Modelo de Invasión Lipídica también podría aportar información sobre otras demencias y enfermedades neurológicas, como el Parkinson y la ELA/enfermedad de la neurona motora.

hipótesis de Reelin

Un estudio de 1994 [ 112 ] mostró que los cambios isoprenoides en la enfermedad de Alzheimer difieren de los que ocurren durante el envejecimiento normal y que, por lo tanto, esta enfermedad no puede considerarse como resultado del envejecimiento prematuro . Durante el envejecimiento, el cerebro humano muestra un aumento progresivo en los niveles de dolicol , una reducción en los niveles de ubiquinona , pero concentraciones relativamente inalteradas de colesterol y fosfato de dolicilo. En la enfermedad de Alzheimer, la situación se invierte con niveles disminuidos de dolicol y niveles aumentados de ubiquinona . Las concentraciones de fosfato de dolicilo también aumentan, mientras que el colesterol permanece inalterado. El aumento en el transportador de azúcar fosfato de dolicilo puede reflejar una mayor tasa de glicosilación en el cerebro enfermo y el aumento en el antioxidante endógeno ubiquinona un intento de proteger el cerebro del estrés oxidativo , por ejemplo, inducido por la peroxidación lipídica . [ 112 ] Ropren, identificado previamente en Rusia, es neuroprotector en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer. [ 113 ] [ 114 ]

Una hipótesis relativamente reciente, basada principalmente en experimentos con roedores, vincula el inicio de la enfermedad de Alzheimer con la hipofunción de la gran proteína extracelular reelina . Se observa una disminución de la reelina en la corteza entorrinal humana, donde suele iniciarse la enfermedad [ 115 ] , mientras que también se informa de un aumento compensatorio de los niveles de reelina en otras estructuras cerebrales de los pacientes [ 116 ] . De vital importancia, la sobreexpresión de reelina rescata las capacidades cognitivas de ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer [ 117 ] y de ratones con sobreexpresión de la proteína τ [ 118 ] . Un modelo reciente a nivel de circuito propuso un mecanismo por el cual el agotamiento de la reelina conduce al deterioro temprano de la memoria episódica , sentando así las bases teóricas de la hipótesis de la reelina [ 119 ] .

Hipótesis de inestabilidad genética a gran escala

Un análisis bioinformático de 2017 [ 120 ] reveló que genes humanos extremadamente grandes se sobreexpresan significativamente en el cerebro y participan en la arquitectura postsináptica. Estos genes también están altamente enriquecidos en términos de ontología génica (GO) de adhesión celular y a menudo se mapean a sitios frágiles cromosómicos. [ 121 ] La mayoría de los productos genéticos de riesgo conocidos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la proteína precursora amiloide (APP) y la gamma-secretasa, así como los receptores APOE y los loci de riesgo de GWAS, participan en mecanismos de adhesión celular similares. Se concluyó que la disfunción de la adhesión celular y sináptica es fundamental para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y la inestabilidad mutacional de los grandes genes de adhesión sináptica puede ser el desencadenante etiológico de la interrupción de la neurotransmisión y la pérdida sináptica en el envejecimiento cerebral. Como ejemplo típico, esta hipótesis explica el locus de riesgo APOE de la enfermedad de Alzheimer en el contexto de la señalización de su receptor de lipoproteína gigante, LRP1b, un gen supresor de tumores de gran tamaño con expresión específica en el cerebro, que además se localiza en un sitio frágil cromosómico inestable. La hipótesis de la inestabilidad de genes de gran tamaño sitúa el mecanismo de daño del ADN en el centro de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E (2003). "Papel de la agregación de proteínas en la disfunción mitocondrial y la neurodegeneración en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson". Neuromolecular Medicine . 4 ( 1– 2): 21– 36. doi : 10.1385/NMM:4:1-2:21 . PMID 14528050 . S2CID 20760249 .  
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