Ancrod

Ancrod (nombre comercial actual: Viprinex ) es un agente desfibrinogenante derivado del veneno de la víbora malaya . La desfibrinogenación de la sangre produce un efecto anticoagulante . Ancrod no está aprobado ni comercializado en ningún país. Es una serina proteasa similar a la trombina . ^{[ 1 ]}

En 2017, ancrod no se comercializaba para ningún uso médico. ^{[ 2 ]}

El uso del fármaco está contraindicado en pacientes con trastornos hemorrágicos conocidos de cualquier origen o con antecedentes de hemorragias excesivas inexplicables. También debe evitarse en personas con recuentos de plaquetas inferiores a 100 000, incluso si son asintomáticas, con la excepción de los casos de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Otras contraindicaciones incluyen cirugía programada o parto inminente , úlceras activas del tracto gastrointestinal y cualquier forma de enfermedad maligna . El fármaco tampoco es adecuado para pacientes con cálculos renales , debido a la mayor probabilidad de hemorragia urológica significativa, así como para aquellos con hipertensión arterial grave y no controlada, tuberculosis pulmonar activa , alteración de la fibrinólisis , enfermedad hepática grave o shock manifiesto o inminente . Además, no se recomienda la administración intramuscular, ya que la inyección intramuscular de ancrod puede inducir rápidamente anticuerpos neutralizantes y, por lo tanto, causar resistencia al fármaco .

En ensayos clínicos para el accidente cerebrovascular isquémico , ancrod aumentó el riesgo de hemorragia intracerebral . ^{[ 3 ]} Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones cutáneas locales o generalizadas como erupción y urticaria . En algunos pacientes, aparecen anticuerpos neutralizantes contra ancrod, lo que lleva a una pérdida parcial o total de la actividad y la consiguiente resistencia al fármaco. A veces se informa dolor en el lugar de la inyección, aunque normalmente es leve y, si es necesario, puede tratarse con antihistamínicos locales u orales como clemastina o difenhidramina . Otros efectos relacionados con la inyección incluyen sangrado en el sitio, tromboflebitis en venas locales y eventos trombóticos arteriales paradójicos.

En ocasiones, el depósito de derivados de fibrinógeno escindidos en el bazo puede provocar esplenomegalia , y una palpación intensa puede causar una ruptura, lo que puede provocar una hemorragia potencialmente mortal y requerir una esplenectomía . Los efectos secundarios específicos también incluyen episodios de hemorragia local y sistémica. La hemorragia local puede controlarse con presión directa o apósitos quirúrgicos , mientras que el riesgo de hemorragia sistémica es relativamente bajo en comparación con otros anticoagulantes. Si la hemorragia sistémica es lo suficientemente grave como para requerir la reversión rápida del efecto de ancrod, se recomienda la sustitución de fibrinógeno (véase la sección sobre antídotos especiales).

Otros efectos adversos notificados incluyen un aumento del dolor de cabeza en pacientes con migraña conocida , así como episodios poco frecuentes de escalofríos y fiebre . A diferencia de la heparina, ancrod no se ha asociado con trombocitopenia .

Ancrod tiene un triple mecanismo de acción. Se ha descubierto que sus efectos dependen de FAD y que la sustancia posee interesantes propiedades apoptóticas (que provocan la muerte celular programada), las cuales aún deben explorarse.

La vida media de ancrod es de 3 a 5 horas y el fármaco se elimina del plasma sanguíneo , principalmente por vía renal .

Debido a su modo de acción especial (véase más abajo) y a su precio, Arwin nunca se ha utilizado como un anticoagulante "normal" como la heparina , sino solo para el tratamiento sintomático de formas moderadas a graves de trastornos circulatorios arteriales periféricos, como los que resultan de años de tabaquismo intenso y/o arteriosclerosis .

La sustancia está destinada a la inyección subcutánea y la infusión intravenosa , e inhibe indirectamente la agregación , la adhesión y la liberación de trombocitos mediadas por la acción de un producto de degradación del fibrinógeno (PDF). También escinde y, por lo tanto, inactiva una parte significativa del fibrinógeno plasmático circulante . El fibrinógeno se encuentra frecuentemente en concentraciones elevadas en arterias con circulación deficiente. Esto conduce a un aumento patológico de la viscosidad sanguínea y, por consiguiente, a un empeoramiento de los síntomas del trastorno circulatorio (dolor más intenso, disminución de la movilidad de la extremidad y disminución de la temperatura, necesidad de amputación parcial o incluso total de la extremidad). La viscosidad sanguínea en pacientes que reciben ancrod se reduce progresivamente entre un 30 y un 40 % de los niveles previos al tratamiento. La disminución de la viscosidad se atribuye directamente a la reducción de los niveles de fibrinógeno y conlleva mejoras importantes en el flujo sanguíneo y la perfusión de la microcirculación . La flexibilidad de los eritrocitos no se ve afectada por las dosis normales de ancrod. Los cambios reológicos se mantienen fácilmente y la viscosidad se aproxima a los valores previos al tratamiento muy lentamente (en aproximadamente 10 días) después de suspender el ancrod. Uno de los productos de la escisión del fibrinógeno, denominado "desAA-Fibrina", actúa como cofactor para la activación del plasminógeno inducida por tPA y, como resultado, se produce un aumento de la fibrinólisis (actividad profibrinolítica del ancrod).

Ancrod disminuye la viscosidad sanguínea en las arterias afectadas, reduce la intensidad del dolor, mejora la movilidad de las extremidades y facilita la fisioterapia y la terapia ocupacional . Además, ancrod disminuye la probabilidad de eventos trombóticos locales. Estos mecanismos también explican la actividad de ancrod en otras enfermedades.

Efectos sobre otros factores de coagulación : A diferencia de la trombina , el ancrod no activa directamente el factor XIII , ni produce agregación plaquetaria , ni provoca la liberación de ADP , ATP , potasio o serotonina por parte de las plaquetas. El recuento de plaquetas y su tiempo de supervivencia se mantienen normales durante el tratamiento con ancrod.

Ancrod fue aislado originalmente del veneno de la víbora de foso malaya ( Calloselasma rhodostoma , anteriormente Agkistrodon rhodostoma ) y es una serina proteasa . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Es una de las enzimas Venombin A. Se han encontrado dos genes que codifican dichas enzimas en el genoma de la víbora. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La forma utilizada en los ensayos clínicos no se produjo mediante recombinación, sino que se purificó a partir de veneno extraído. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

El desarrollo de Ancrod se basó en estudios iniciales sobre la biología vascular de la desfibrinación derivada de mordeduras de serpiente. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Bajo la marca Arwin, Ancrod se comercializó durante varias décadas en Alemania y Austria , hasta que se retiró en la década de 1980. Arwin era una marca comercial de Knoll Pharma .

En 2001, Knoll fue adquirida por Abbott Laboratories , y en 2002 Abbott otorgó la licencia de los derechos de ancrod a Empire Pharmaceuticals. ^{[ 14 ]} En 2004, Empire fue adquirida por Neurobiological Technologies . ^{[ 15 ]} NTI también adquirió una gran cantidad de veneno sin purificar en la adquisición, y lo purificó para su uso en sus ensayos clínicos. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

El fracaso de ancrod en el ensayo de ictus isquémico de 6 horas en 2008 provocó recortes de personal, un intento de vender los activos de la empresa y, finalmente, la disolución de NTI en agosto de 2009. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Viprinex no está aprobado ni disponible actualmente.

Para el tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida ; trombosis venosa central de la retina y de las ramas venosas; priapismo ; hipertensión pulmonar de origen embólico; embolia tras la implantación de válvulas cardíacas protésicas ; retrombosis tras terapia trombolítica y retrombosis tras cirugía vascular. También está indicado para la prevención de la trombosis venosa profunda tras la reparación de una fractura de cuello de fémur.

Para el tratamiento de trastornos circulatorios crónicos moderados y graves de las arterias periféricas (por ejemplo, arteriosclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante , microangiopatía diabética y fenómeno de Raynaud ).

Se ha demostrado que Ancrod es útil para mantener la anticoagulación en presencia de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y trombosis.

Un pequeño estudio comparó el ancrod con la heparina en la prevención de la trombosis cuando se administró a personas sometidas a cirugía de injerto arterial para tratar la enfermedad arterial periférica y encontró poca diferencia entre los dos agentes. ^{[ 18 ]}

Ancrod fue estudiado intensivamente en el accidente cerebrovascular isquémico , comenzando al menos a principios de la década de 1990. ^{[ 19 ]} Un ECA llamado "STAT" se publicó en 2000; incluyó 500 sujetos y se administró ancrod o placebo dentro de las tres horas posteriores al accidente cerebrovascular. Ancrod mostró beneficios modestos pero una tendencia hacia un aumento de la hemorragia intracraneal . ^{[ 7 ] [ 20 ]} Un ensayo clínico publicado en 2006 no encontró ningún beneficio si ancrod se administraba dentro de una ventana de tratamiento más amplia de 6 horas. ^{[ 21 ]} Se inició otro ensayo para explorar la ventana de 6 horas, pero se detuvo a principios de 2008 cuando un comité de revisión independiente examinó los datos provisionales y no encontró ninguna señal de beneficio. ^{[ 7 ] [ 3 ] [ 16 ]}

• Batroxobina , otra serina proteasa del veneno de serpiente de uso médico.

• "Informe "Eye On": Neurobiological Technologies, Inc. (PDF) . Prohost Research. 28 de enero de 2005.