Anergia clonal

En inmunología , la anergia caracteriza la ausencia de respuesta de los mecanismos de defensa del cuerpo ante sustancias extrañas . Este fenómeno implica la inducción directa de tolerancia en los linfocitos periféricos . Cuando un individuo se encuentra en estado de anergia, significa que su sistema inmunitario es incapaz de generar una respuesta típica contra un antígeno específico , generalmente un autoantígeno. El término anergia se refiere específicamente a los linfocitos que muestran incapacidad para reaccionar ante su antígeno designado. Cabe destacar que la anergia constituye uno de los procesos esenciales que fomentan la tolerancia dentro del sistema inmunitario, junto con la deleción clonal y la inmunorregulación . ^{[ 1 ]} Estos procesos actúan colectivamente para modificar la respuesta inmunitaria, previniendo la autodestrucción inadvertida que podría resultar de un sistema inmunitario hiperactivo.

Este fenómeno fue descrito por primera vez en linfocitos B por Gustav Nossal y denominado " anergia clonal ". En este caso, los clones de linfocitos B aún pueden encontrarse vivos en la circulación, pero son ineficaces para generar respuestas inmunitarias. Posteriormente, Ronald Schwartz y Marc Jenkins describieron un proceso similar que opera en los linfocitos T. Muchos virus ( el VIH es el ejemplo más extremo) parecen aprovechar el uso que hace el sistema inmunitario de la inducción de tolerancia para evadirlo, aunque la supresión de antígenos específicos la realizan menos patógenos (en particular, Mycobacterium leprae ). ^{[ 2 ]}

A nivel celular, la anergia es la incapacidad de una célula inmunitaria para generar una respuesta completa contra su objetivo. En el sistema inmunitario, las células circulantes llamadas linfocitos forman un ejército primario que defiende al organismo contra virus , bacterias y parásitos patógenos . Existen dos tipos principales de linfocitos: el linfocito T y el linfocito B. Entre los millones de linfocitos del cuerpo humano, solo unos pocos son específicos para un agente infeccioso en particular. En el momento de la infección, estas pocas células deben ser reclutadas y multiplicarse rápidamente. Este proceso, denominado expansión clonal, permite al organismo movilizar rápidamente un ejército de clones cuando sea necesario. Esta respuesta inmunitaria es anticipatoria y su especificidad está garantizada por clones de linfocitos preexistentes, que se expanden en respuesta a un antígeno específico (proceso denominado selección clonal ). Este ejército clonal específico combate al patógeno hasta que el organismo se libera de la infección. Tras la eliminación de la infección, los clones que ya no son necesarios mueren de forma natural.

Sin embargo, un pequeño número de linfocitos del organismo puede reaccionar con proteínas presentes normalmente en un cuerpo sano. La expansión clonal de estas células puede provocar enfermedades autoinmunes , en las que el cuerpo se ataca a sí mismo. Para prevenir este proceso, los linfocitos poseen un mecanismo intrínseco de control de calidad. Este mecanismo desactiva la capacidad de los linfocitos para expandirse si el desencadenante de la expansión resulta ser una proteína del propio organismo. La anergia de las células T puede surgir cuando estas no reciben la coestimulación adecuada en presencia del reconocimiento de un antígeno específico. ^{[ 2 ]} La anergia de las células B puede ser inducida por la exposición a antígenos circulantes solubles y suele estar marcada por una disminución de la expresión de IgM en la superficie celular y un bloqueo parcial de las vías de señalización intracelular . ^{[ 2 ]}

Comprender el mecanismo molecular de la inducción de anergia en los linfocitos T revela la intrincada interacción de las vías de señalización que rigen las respuestas inmunitarias. Tras la estimulación, el receptor de células T (TCR) junto con los receptores coestimuladores orquesta una activación integral de todas las vías de señalización de la célula T , denominada en conjunto estimulación completa de la célula T. Entre estas vías, la rama dependiente de calcio de la señalización linfocitaria es particularmente crucial, desencadenada por la interacción del TCR . Esto inicia una cascada que culmina en una elevación de la concentración intracelular de Ca ^+II , ^{[ 3 ]} un evento crítico en la activación de la célula T. En tales condiciones, la fosfatasa dependiente de calcio calcineurina actúa sobre el factor de transcripción NFAT , facilitando su translocación al núcleo, donde regula la expresión génica.

Ampliando esta complejidad, durante la estimulación completa de las células T, el receptor coestimulador CD28 activa PI3K y otras vías, aumentando los niveles nucleares de factores de transcripción clave como rel , NF-κB y AP-1 más allá de los inducidos por la activación del TCR sola. ^{[ 3 ]} La formación del heterodímero AP-1 , fos / jun , se compleja aún más con NFAT , creando un complejo transcripcional crucial para la expresión de genes ^{[ 4 ]} asociados con las respuestas productivas de las células T , incluyendo IL-2 y su receptor . ^{[ 4 ]}

Por el contrario, la señalización del TCR en ausencia de receptores coestimuladores activa predominantemente la vía de señalización dependiente del calcio, lo que conduce únicamente a la activación de NFAT . Sin embargo, sin la inducción simultánea de AP-1 por otras vías, NFAT no logra formar el complejo transcripcional necesario para una respuesta productiva de las células T. En cambio, NFAT se homodimeriza, funcionando como un factor de transcripción que induce anergia en el linfocito. ^{[ 5 ]}

Los homodímeros NFAT desempeñan un papel directo en la expresión de genes asociados a ^la anergia, como la ubiquitina ligasa GRAIL y la proteasa caspasa 3. ^{[ 5} ] Además, las células anergizadas muestran niveles reducidos de expresión de IL-2 , TNFα e IFNγ , característicos de una respuesta productiva, mientras que favorecen la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10 . ^{[ 3 ]} Aunque tres proteínas NFAT (NFAT1, NFAT2 y NFAT4) están preestablecidas en las células T, demuestran cierta redundancia. ^{[ 5 ]}

En el contexto de la presentación de antígenos por células presentadoras de antígenos (CPA), los linfocitos T experimentan una respuesta productiva cuando el antígeno se presenta adecuadamente, activando los receptores coestimuladores de las células T. Sin embargo, el encuentro con antígenos no presentados por las CPA o antígenos presentados débilmente induce respuestas anérgicas en las células T. ^{[ 5 ]} Cabe destacar que una fuerte estimulación a través de IL-2 o receptores TCR /coestimuladores puede superar la anergia, lo que subraya la naturaleza dinámica de la regulación inmunitaria. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Además, investigaciones recientes han esclarecido el papel de las células T reguladoras (Tregs) en la modulación de las respuestas de las células T y el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria. Las Tregs, caracterizadas por la expresión del factor de transcripción Foxp3, ejercen efectos inmunosupresores al inhibir la activación y la función de las células T efectoras. ^{[ 5 ]} Es importante destacar que las Tregs pueden interactuar directamente con las células T anérgicas, reforzando aún más su estado de falta de respuesta y promoviendo la tolerancia periférica. Esta interacción implica diversos mecanismos, incluyendo la secreción de citocinas inhibidoras como IL-10 y TGF-β, así como la supresión dependiente del contacto celular mediada por moléculas como CTLA-4. ^{[ 3 ]} Comprender la compleja comunicación entre las Tregs y las células T anérgicas proporciona información valiosa sobre el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria y tiene implicaciones para las estrategias terapéuticas dirigidas a modular las respuestas inmunitarias en enfermedades autoinmunes y trasplantes. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La anergia puede aprovecharse con fines terapéuticos. La respuesta inmunitaria al injerto de órganos y tejidos trasplantados podría minimizarse sin debilitar todo el sistema inmunitario, un efecto secundario de fármacos inmunosupresores como la ciclosporina . La anergia también puede utilizarse para inducir la falta de respuesta de los linfocitos activados en enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus , la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide . ^{[ 1 ]} Asimismo, prevenir la anergia en respuesta al crecimiento tumoral puede contribuir a las respuestas antitumorales. ^{[ 6 ]} También podría utilizarse para el tratamiento inmunoterapéutico de las alergias. ^{[ 7 ]}

La tolerancia dominante y recesiva son formas de tolerancia periférica (la otra tolerancia, además de la periférica, es la tolerancia central ). Mientras que la denominada tolerancia recesiva se asocia con linfocitos anergizados, como se describió anteriormente, en la forma dominante de tolerancia, las células T reguladoras especializadas que suprimen activamente la respuesta inmune se desarrollan a partir del linfocito T virgen . De manera similar a la tolerancia recesiva, la señalización NFAT sin oposición también es importante para la inducción de las células T reguladoras . En este caso, la vía NFAT activa otro factor de transcripción, FOXP3 ^{[ 8 ]} , que es un marcador de las células T reguladoras y participa en su programa genético. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

El sistema "Multitest Mérieux" o "CMI Multitest" (Multitest IMC, Istituto Mérieux Italia, Roma, Italia) se ha utilizado como prueba general del nivel de inmunidad celular . Es una prueba intradérmica de reactividad cutánea (similar a las pruebas de tuberculina ) en la que se utiliza un control ( glicerol ) con siete antígenos de origen bacteriano o fúngico ( toxoide tetánico , tuberculina , difteria , estreptococo , Candida , Trichophyton y Proteus ). En esta prueba, las reacciones se clasifican según el número de antígenos que provocan una respuesta y la suma de la magnitud de la respuesta cutánea a los siete antígenos. Aquí, la anergia se define como una región de reactividad cutánea de 0 a 1  mm, la hipoergia como una reacción de 2 a 9  mm en respuesta a menos de tres antígenos, la normergía como una reacción de 10 a 39  mm o a tres o más antígenos, y la hiperergia para una reacción de 40  mm o más. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Se pueden utilizar diversos compuestos químicos que inducen o inhiben las vías de señalización de las células T descritas para estudiar la anergia. La anergia en las células T puede inducirse mediante ionomicina , un ionóforo capaz de aumentar artificialmente la concentración intracelular de iones de calcio .

Por el contrario, los quelantes de Ca ^+II, como el EGTA, pueden secuestrar los iones de calcio, impidiendo que provoquen anergia. El bloqueo de la vía que conduce a la anergia también puede realizarse con ciclosporina A , que es capaz de inhibir la calcineurina , la fosfatasa responsable de la desfosforilación de NFAT , preparando así su activación.

El PMA , forbol 12-miristato 13-acetato, junto con la ionomicina, se utiliza para inducir la activación completa de las células T imitando las señales proporcionadas naturalmente por la activación de los receptores TCR /coestimuladores. ^{[ 3 ]}

• Clonal+anergia en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.