enzima convertidora de angiotensina

La enzima convertidora de angiotensina ( EC 3.4.15.1 ), o ECA , es un componente central del sistema renina-angiotensina (SRA), que controla la presión arterial regulando el volumen de fluidos en el cuerpo. Convierte la hormona angiotensina I en angiotensina II, un vasoconstrictor activo . Por lo tanto, la ECA aumenta indirectamente la presión arterial al provocar la constricción de los vasos sanguíneos. Los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente como fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . ^{[ 5 ]}

Otras funciones menos conocidas de la ECA son la degradación de la bradicinina , ^{[ 6 ]} la sustancia P ^{[ 7 ]} y la proteína beta amiloide . ^{[ 8 ]}

La ECA hidroliza los péptidos eliminando un dipéptido del extremo C-terminal. Asimismo, convierte el decapéptido inactivo angiotensina I en el octapéptido angiotensina II eliminando el dipéptido His-Leu. ^{[ 9 ]}

La ECA es un componente central del sistema renina-angiotensina (SRA), que controla la presión arterial regulando el volumen de líquidos en el cuerpo.

La angiotensina II es un potente vasoconstrictor de manera dependiente de la concentración del sustrato. ^{[ 10 ]} La angiotensina II se une al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) , lo que desencadena una serie de acciones que dan como resultado vasoconstricción y, por lo tanto, un aumento de la presión arterial.

La ECA también forma parte del sistema cinina-calicreína, donde degrada la bradicinina , un potente vasodilatador , y otros péptidos vasoactivos. ^{[ 12 ]}

La cininasa II es la misma que la enzima convertidora de angiotensina. Por lo tanto, la misma enzima (ECA) que genera un vasoconstrictor (ANG II) también libera vasodilatadores (bradicinina). ^{[ 11 ]}

La ECA es una metaloproteinasa de zinc . ^{[ 13 ]} El centro de zinc cataliza la hidrólisis del péptido. Como reflejo del papel fundamental del zinc, la ECA puede ser inhibida por agentes quelantes de metales. ^{[ 14 ]}

El residuo E384 es crucial desde el punto de vista mecanístico. Como base general, desprotona el agua unida al zinc , generando un centro nucleofílico Zn-OH. El grupo amonio resultante actúa entonces como ácido general para romper el enlace CN. ^{[ 16 ]}

La función del ion cloruro es muy compleja y objeto de intenso debate. La activación del anión por cloruro es una característica distintiva de la ECA. ^{[ 17 ]} Se determinó experimentalmente que la activación de la hidrólisis por cloruro depende en gran medida del sustrato. Si bien aumenta las tasas de hidrólisis, por ejemplo, de Hip-His-Leu, inhibe la hidrólisis de otros sustratos como Hip-Ala-Pro. ^{[ 16 ]} En condiciones fisiológicas, la enzima alcanza aproximadamente el 60 % de su actividad máxima frente a la angiotensina I, mientras que alcanza su actividad completa frente a la bradicinina. Por lo tanto, se asume que la función de la activación del anión en la ECA proporciona una alta especificidad de sustrato. ^{[ 17 ]} Otras teorías sugieren que el cloruro podría simplemente estabilizar la estructura general de la enzima. ^{[ 16 ]}

El gen ACE codifica dos isoenzimas . La isoenzima somática se expresa en muchos tejidos, principalmente en el pulmón, incluyendo células endoteliales vasculares, células epiteliales renales y células de Leydig testiculares , mientras que la germinal se expresa solo en los espermatozoides . El tejido cerebral posee la enzima ACE, que participa en el sistema renina-angiotensina local y convierte el péptido beta-amiloide Aβ42 (que se agrega formando placas) en Aβ40 (considerado menos tóxico) . Esta última función depende principalmente del dominio N de la enzima ACE. Por lo tanto, los inhibidores de la ACE que atraviesan la barrera hematoencefálica y que tienen una actividad selectiva preferencial en el extremo N-terminal pueden causar acumulación de Aβ42 y progresión de la demencia.

Los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente como fármacos en el tratamiento de afecciones como la hipertensión arterial , la insuficiencia cardíaca , la nefropatía diabética y la diabetes mellitus tipo 2 .

Los inhibidores de la ECA inhiben la ECA de forma competitiva. ^{[ 18 ]} Esto resulta en una menor formación de angiotensina II y una menor metabolización de la bradicinina , lo que conduce a una dilatación sistémica de las arterias y venas y a una disminución de la presión arterial. Además, la inhibición de la formación de angiotensina II disminuye la secreción de aldosterona mediada por la angiotensina II en la corteza suprarrenal , lo que conlleva una menor reabsorción de agua y sodio y una reducción del volumen extracelular . ^{[ 19 ]}

El efecto de la ECA en la enfermedad de Alzheimer sigue siendo objeto de debate. Los pacientes con Alzheimer suelen presentar niveles elevados de ECA en el cerebro. Algunos estudios sugieren que los inhibidores de la ECA que pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) podrían potenciar la actividad de enzimas clave en la degradación del péptido beta-amiloide, como la neprilisina , lo que resultaría en una progresión más lenta de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 20 ]} Investigaciones más recientes sugieren que los inhibidores de la ECA pueden reducir el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer en ausencia de alelos de la apolipoproteína E4 (ApoE4) , pero no tendrán efecto en portadores de ApoE4. ^{[ 21 ]} Otra hipótesis más reciente plantea que niveles elevados de ECA pueden prevenir el Alzheimer. Se presume que la ECA puede degradar el beta-amiloide en los vasos sanguíneos cerebrales y, por lo tanto, ayudar a prevenir la progresión de la enfermedad. ^{[ 22 ]}

Se ha establecido una correlación negativa entre la frecuencia del alelo D de ACE1 y la prevalencia y mortalidad de COVID-19 . ^{[ 23 ]}

• También se han detectado niveles elevados de ECA en la sarcoidosis , y se utilizan para el diagnóstico y seguimiento de esta enfermedad. Asimismo, se han encontrado niveles elevados de ECA en la lepra , el hipertiroidismo , la hepatitis aguda , la cirrosis biliar primaria , la diabetes mellitus , el mieloma múltiple , la osteoartritis , la amiloidosis , la enfermedad de Gaucher , la neumoconiosis , la histoplasmosis y la tuberculosis miliar . También se observa en algunos pacientes con psoriasis en placas extensa.
• Los niveles séricos disminuyen en la enfermedad renal , la enfermedad pulmonar obstructiva y el hipotiroidismo .

El gen de la enzima convertidora de angiotensina tiene más de 160 polimorfismos descritos hasta 2018. ^{[ 24 ]}

Los estudios han demostrado que los diferentes genotipos de la enzima convertidora de angiotensina pueden tener una influencia variable en el rendimiento deportivo. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Sin embargo, estos datos deben interpretarse con precaución debido al tamaño relativamente pequeño de los grupos investigados.

El polimorfismo rs1799752 I/D ( también conocido como rs4340, rs13447447, rs4646994) consiste en una inserción (I) o deleción (D) de una secuencia de 287 pares de bases en el intrón 16 del gen. ^{[ 24 ]} El genotipo DD se asocia con niveles plasmáticos más altos de la proteína ECA, el genotipo DI con niveles intermedios y el II con niveles más bajos. ^{[ 24 ]} Durante el ejercicio físico, debido a los niveles más altos de ECA en los portadores del alelo D, y por lo tanto, a una mayor capacidad para producir angiotensina II, la presión arterial aumentará antes que en los portadores del alelo I. Esto resulta en una frecuencia cardíaca máxima más baja y un consumo máximo de oxígeno (VO2máx) más bajo _. Por lo tanto, los portadores del alelo D tienen un riesgo 10% mayor de enfermedades cardiovasculares. Además, el alelo D se asocia con un mayor aumento en el crecimiento del ventrículo izquierdo en respuesta al entrenamiento en comparación con el alelo I. ^{[ 27 ]} Por otro lado, los portadores del alelo I suelen mostrar una frecuencia cardíaca máxima aumentada debido a niveles más bajos de ECA, un mayor consumo máximo de oxígeno y, por lo tanto, muestran un mejor rendimiento de resistencia. ^{[ 27 ]} El alelo I se encuentra con mayor frecuencia en corredores de fondo, remeros y ciclistas de élite. Los nadadores de corta distancia muestran una mayor frecuencia del alelo D, ya que su disciplina depende más de la fuerza que de la resistencia. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

La enzima fue descrita por Leonard T. Skeggs Jr. en 1956. ^{[ 30 ]} La estructura cristalina de la ECA del testículo humano fue resuelta en el año 2002 por Ramanathan Natesh en el laboratorio de K. Ravi Acharya en colaboración con Sylva Schwager y Edward Sturrock, quienes purificaron la proteína. ^{[ 15 ]} Se localiza principalmente en los capilares de los pulmones, pero también puede encontrarse en células endoteliales y epiteliales renales . ^{[ 31 ]}

ACE también es conocido por los siguientes nombres:

• dipeptidil carboxipeptidasa I
• peptidasa P
• hidrolasa de dipéptidos
• peptidil dipeptidasa
• enzima convertidora de angiotensina
• quininasa II
• enzima convertidora de angiotensina I
• carboxicathepsina
• dipeptidil carboxipeptidasa
• "enzima convertidora de hipertensina" peptidil dipeptidasa I
• peptidil-dipéptido hidrolasa
• peptidildipéptido hidrolasa
• peptidil dipeptidasa de células endoteliales
• peptidil dipeptidasa-4
• PDH
• peptidil dipéptido hidrolasa
• DCP
• CD143

• inhibidores de la ECA
• Enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)
• Reacción hipotensora a la transfusión
• Sistema renina-angiotensina

• Proteopedia Enzima convertidora de angiotensina : la estructura de la enzima convertidora de angiotensina en 3D interactivo.
• Enzima convertidora de angiotensina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del genoma humano de ACE y página de detalles del gen ACE en el navegador genómico de UCSC .