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Modelos animales de depresión

Los modelos animales de depresión son herramientas de investigación utilizadas para estudiar la depresión y la acción de los antidepresivos. Se emplean como simulación para inve...

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Los modelos animales de depresión son herramientas de investigación utilizadas para estudiar la depresión y la acción de los antidepresivos. Se emplean como simulación para investigar la sintomatología y la fisiopatología de la depresión y para evaluar nuevos antidepresivos . Estos modelos proporcionan información sobre los factores moleculares, genéticos y epigenéticos asociados a la depresión. Los criterios para la validez de los modelos animales incluyen la validez aparente, de constructo y predictiva. En estos modelos se evalúan endofenotipos como la anhedonia , la desesperanza conductual , los cambios en el apetito, las alteraciones neuroanatómicas, los trastornos neuroendocrinos, las alteraciones en la arquitectura del sueño y las conductas relacionadas con la ansiedad. Las pruebas de detección de antidepresivos se utilizan para evaluar los efectos de manipulaciones genéticas, farmacológicas o ambientales. Los modelos de estrés, como la indefensión aprendida , el estrés crónico leve y el estrés por derrota social , simulan el impacto de los factores estresantes en la depresión. Los modelos de estrés en la infancia, los modelos de abstinencia de psicoestimulantes, la bulbectomía olfativa y los ratones modificados genéticamente contribuyen a una comprensión integral de la etiología de la depresión y las posibles intervenciones terapéuticas.

Introducción

Depresión

El trastorno depresivo mayor se conoce comúnmente como "depresión clínica" o simplemente "depresión". Es un síndrome psiquiátrico frecuente, de larga duración y diverso que afecta significativamente los pensamientos, el comportamiento, los sentimientos y el bienestar de una persona. Según el DSM-5 , una persona diagnosticada con depresión debe presentar al menos cinco síntomas que persistan durante dos semanas. [ 1 ] La depresión puede incluir una variedad de síntomas diferentes y no siempre se manifiesta de la misma manera en todas las personas. Algunos de estos síntomas pueden incluir tristeza, ansiedad, vacío, desesperanza, preocupación, impotencia, sentimiento de inutilidad, culpa, irritabilidad, dolor o inquietud. Las personas que experimentan depresión también pueden perder interés en actividades que antes disfrutaban, experimentar pérdida de apetito, comer en exceso, tener problemas para concentrarse, recordar detalles y tomar decisiones, e incluso contemplar o intentar el suicidio. También pueden presentarse insomnio, somnolencia excesiva, fatiga, pérdida de energía, dolores o problemas digestivos resistentes al tratamiento. [ 2 ]

Modelado de la depresión en animales

Es difícil desarrollar un modelo animal que reproduzca a la perfección los síntomas de la depresión en pacientes. Generalmente, se utilizan tres criterios para evaluar la fiabilidad de un modelo animal de depresión: las características fenomenológicas o morfológicas (validez aparente), una etiología comparable (validez de ensamblaje) y las similitudes en la curación (validez predictiva). Muchos animales carecen de autoconciencia , autorreflexión y consideración; además, características distintivas del trastorno, como el estado de ánimo deprimido, la baja autoestima o la ideación suicida, son difíciles de observar en animales. Sin embargo, la depresión, al igual que otros trastornos mentales , se compone de endofenotipos [ 3 ] que pueden reproducirse de forma independiente y evaluarse en animales. Un modelo animal ideal ofrece la oportunidad de comprender los factores moleculares , genéticos y epigenéticos que pueden conducir a la depresión. Mediante el uso de modelos animales, se pueden examinar las alteraciones moleculares subyacentes y la relación causal entre las alteraciones genéticas o ambientales y la depresión. Esto proporcionaría una mejor comprensión de la patología de la depresión, ya que los modelos animales son indispensables para identificar nuevas terapias para esta enfermedad. [ 4 ] Para mejorar la utilidad de los estudios que utilizan modelos animales de trastornos psiquiátricos, incluida la depresión, se han desarrollado las directrices "Improving Translational Relevance in Preclinical Psychopharmacology" (iTRIPP) para la planificación y la presentación de informes de dichos estudios. [ 5 ]

Endofenotipos en un modelo animal de depresión

Se han descrito los siguientes endofenotipos : [ 3 ]

Criterios para la validez de los modelos animales de depresión

Un modelo animal apropiado de depresión humana debería cumplir los siguientes criterios en la medida de lo posible: fuertes similitudes fenomenológicas y fisiopatología similar (validez aparente), etiología comparable (validez de constructo) y tratamiento común (validez predictiva). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] La depresión es un trastorno heterogéneo y sus numerosos síntomas son difíciles de reproducir en animales de laboratorio . Al estudiar la depresión en animales originalmente, se utilizaban síntomas equivalentes a comportamientos sociales y emocionales extraños para determinar si el animal padecía depresión. [ 10 ] Por lo tanto, persiste la pregunta de si podemos saber si el animal está "deprimido". Son incapaces de experimentar las emociones que se asocian específicamente con los humanos, como la tristeza. [ 11 ] Pocos modelos de depresión se ajustan completamente a estos criterios de validación, y la mayoría de los modelos utilizados actualmente se basan en la acción de antidepresivos conocidos o en respuestas al estrés . No es necesario que un modelo animal "ideal" de depresión exhiba todas las anomalías de los comportamientos relevantes para la depresión, del mismo modo que no todos los pacientes manifiestan todos los síntomas posibles de la depresión.

Creación de modelos

En la investigación se utilizan diversos métodos estandarizados para inducir síntomas similares a la depresión en animales de laboratorio. Los modelos más utilizados se basan en el estrés.

Modelos de estrés

Ciertos tipos de depresión humana se desencadenan por acontecimientos vitales estresantes, y las personas vulnerables son las que experimentan estos factores estresantes. Por consiguiente, la mayoría de los modelos animales de depresión se basan en la exposición a diversos tipos de factores estresantes agudos o crónicos.

Modelos de estrés en adultos

  • Indefensión aprendida : [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El modelo de indefensión aprendida (IA), uno de los modelos animales bien validados, es el mejor replicado. La razón es que la exposición a eventos de vida incontrolables y estresantes hace que las personas sientan que están perdiendo el control, y esto a veces conduce a comportamientos similares a la depresión. El modelo se basa en la observación de que los animales también desarrollan déficits en comportamientos de escape , cognitivos y de recompensa cuando han sido sometidos a descargas repetidas inevitables e incontrolables. La IA se induce en un día o durante varios días de estrés repetido e inescapable mediante el tratamiento de descargas en la cola o en las patas en cajas de lanzadera. El comportamiento de indefensión se evalúa analizando el desempeño en una prueba de escape activa, como la latencia para presionar una palanca o cruzar una puerta.
    Una ventaja del modelo LH es que los resultados cognitivos y otros resultados conductuales parecen estar correlacionados, lo que ayuda a comprender la sintomatología depresiva en humanos. Este modelo también puede utilizarse para medir el rendimiento de escape de ratones con diferentes mutaciones en las que los genes diana de la depresión pueden afectar la vulnerabilidad a desarrollar un estado similar a la depresión. Estas excelentes validez aparente y predictiva hacen del modelo LH un modelo interesante para explorar la fisiopatología de la depresión. La principal desventaja del modelo LH es que requiere factores estresantes muy fuertes para inducir los fenotipos conductuales, lo que plantea problemas éticos. Además, la mayoría de los síntomas no persisten el tiempo suficiente tras la cesación del choque incontrolable.
  • Estrés crónico leve : [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] El modelo de estrés crónico leve (CMS) es probablemente el modelo animal más válido de depresión. Su objetivo es modelar un estado crónico similar a la depresión que se desarrolla gradualmente con el tiempo en respuesta al estrés, y puede proporcionar una inducción más natural. El CMS implica la exposición de los animales a una serie de factores estresantes leves e impredecibles (períodos de privación de alimento y agua, pequeñas reducciones de temperatura, cambios de compañeros de jaula y otras manipulaciones similares individualmente inocuas) durante al menos 2 semanas. Se ha informado que el modelo produce cambios duraderos en variables conductuales, neuroquímicas , neuroinmunes y neuroendocrinológicas . Esto se asemeja a las funciones de recompensa, que incluyen una disminución de la autoestimulación intracraneal , y refleja la anhedonia que se revierte con el tratamiento antidepresivo crónico, pero no con el agudo. Este modelo de CMS se puede utilizar para evaluar y probar posibles compuestos antidepresivos y para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. [ 21 ]
    Las ventajas de este modelo radican en su buena validez predictiva (los cambios de comportamiento se revierten con el tratamiento crónico con una amplia variedad de antidepresivos), su validez aparente (se han reproducido casi todos los síntomas demostrables de la depresión) y su validez de constructo (el CMS provoca una disminución generalizada de la respuesta a las recompensas). Sin embargo, existe una dificultad práctica común al realizar experimentos de CMS, que son laboriosos, requieren mucho espacio y son de larga duración. El procedimiento puede ser difícil de establecer y los datos difíciles de replicar.
  • Estrés por derrota social : [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] El estrés por derrota social (SDS) es un factor crónico y recurrente en la vida de prácticamente todas las especies animales superiores. Los humanos que experimentan derrota social muestran un aumento de los síntomas de depresión, soledad , ansiedad, retraimiento social y pérdida de autoestima . Dado que la mayoría de los estímulos estresantes en los humanos que conducen a cambios psicopatológicos son de naturaleza social, el modelo SDS ha ganado creciente atención ya que podría resultar útil para estudiar ciertos endofenotipos de la depresión. Durante el período de estrés, el roedor macho será introducido en un territorio diferente de otros machos cada día como intruso. Esto hace que sea investigado, atacado y derrotado por los residentes. Los cambios de comportamiento consecuentes en el sujeto causados ​​por el SDS, como la disminución de la interacción social o la falta de interés, son similares a algunas partes de la depresión humana. El tratamiento conductual y los antidepresivos pueden revertir estos cambios en un modelo SDS.
    Al igual que el CMS, el SDS tiene una buena validez predictiva (los cambios de comportamiento se revierten con el tratamiento crónico con una amplia variedad de antidepresivos), validez aparente (se han reproducido muchos síntomas de la depresión) y validez de constructo (provoca una disminución generalizada de la respuesta a las recompensas). El SDS aporta otra validez: solo la administración crónica, pero no la aguda, de antidepresivos puede revertir la aversión social. Una desventaja del modelo SDS es su larga duración. Para aplicar un modelo SDS al estudio de la depresión humana, el período debe durar al menos 20 días; de lo contrario, solo se podrían inducir síntomas de ansiedad. Solo se pueden usar roedores machos para este modelo, ya que las hembras no se enfrentan entre sí en una confrontación entre residentes e intrusos.

Modelos de estrés en la primera infancia

Las experiencias adversas tempranas , como los eventos traumáticos en la infancia, aumentan la sensibilidad a los efectos del estrés en la edad adulta e influyen en la vulnerabilidad a la depresión. [ 26 ] Los modelos animales adecuados podrían servir de base para comprender los posibles mecanismos de los factores ambientales y del desarrollo que influyen en las diferencias individuales en la reactividad al estrés y la vulnerabilidad a los trastornos. Los modelos de estrés en la primera infancia incluyen el estrés prenatal, la manipulación temprana posnatal y la separación materna . Se ha demostrado que todos estos tratamientos producen efectos significativos que perduran hasta la edad adulta.

  • Privación materna : [ 27 ] El modelo de privación materna es el modelo de estrés en la primera infancia más utilizado. Este modelo manipula la separación materna en la primera infancia, donde las crías se separan de la madre entre 1 y 24 horas al día durante las dos primeras semanas posnatales. La separación materna provoca un aumento de la ansiedad y la depresión, así como una mayor respuesta del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) en la edad adulta.

Otros modelos

  • Bulbectomía olfativa : [ 28 ] La extirpación del bulbo olfatorio en roedores produce una alteración del eje límbico - hipotalámico con la consecuencia de cambios conductuales, neuroquímicos , neuroendocrinos y neuroinmunitarios. Muchos de estos se asemejan a los cambios observados en pacientes deprimidos. Aún no está claro cómo la bulbectomía en animales se relaciona realmente con la depresión en humanos; podría ser simplemente el resultado de una alta intensidad de estrés crónico causado por la privación sensorial crónica. Este modelo muestra una alta validez predictiva ya que imita el inicio lento de la acción antidepresiva reportado en estudios clínicos. Responde al tratamiento antidepresivo crónico, pero no al subcrónico, y no responde a otros fármacos.
  • Abstinencia de psicoestimulantes (anfetamina, cocaína) : [ 29 ] [ 30 ] En humanos, la abstinencia de psicoestimulantes crónicos genera síntomas que tienen fuertes paralelismos conductuales y fisiológicos con la depresión. Por lo tanto, el examen de los efectos conductuales de la abstinencia de drogas en roedores puede proporcionar información sobre los mecanismos neurobiológicos subyacentes y ayudar en el desarrollo de modelos animales de depresión que sean sensibles a los agentes antidepresivos. Después de la abstinencia de drogas como la anfetamina o la cocaína , los roedores muestran cambios conductuales que son muy similares a algunos aspectos de la depresión en humanos, como la anhedonia , y comportamientos opuestos a los que se observan después del tratamiento con fármacos antidepresivos .
  • Ratones modificados genéticamente : [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Solo unas pocas líneas mutantes generadas pueden considerarse modelos de depresión, por ejemplo, ratones knockout del receptor adrenérgico α2A , ratones heterocigotos del receptor de glucocorticoides y ratones que sobreexpresan la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP .
  • Genética directa : [ 35 ] La genética directa permite identificar genes relevantes sin ningún conocimiento previo de la genética del fenotipo. Los cribados de mutagénesis aleatoria a gran escala , como ENU , han dado como resultado un gran número de mutantes que muestran depresión o comportamiento similar al de los antidepresivos.

Evaluación de los síntomas

El grado de síntomas similares a la depresión en un animal se evalúa mediante diversas pruebas. Estas pruebas permiten medir la respuesta del animal al estrés inevitable (la falta de intento de escape se interpreta como desesperación/desesperanza) y a la recompensa (la falta de respuesta indica anhedonia ), o bien, medir su grado de ansiedad.

Basado en la desesperación

Prueba de natación forzada
  • Prueba de natación forzada : [ 36 ] La prueba de natación forzada (PNF) se basa en la observación de que los animales adoptan una postura inmóvil en un cilindro lleno de agua del que no pueden escapar. En esta prueba, la inmovilidad se interpreta como una estrategia pasiva de afrontamiento del estrés o un comportamiento similar a la depresión (desesperación conductual). Tras la administración de antidepresivos, los animales realizarán activamente comportamientos dirigidos a escapar con mayor duración que los animales tratados con solución salina de control . La PNF es la herramienta más utilizada en la investigación de la depresión, más específicamente como prueba de detección de antidepresivos agudos .
    Las ventajas de la prueba FST son su bajo costo y su rapidez y fiabilidad. Además, es fácil de usar y ha demostrado su fiabilidad en diversos laboratorios para evaluar posibles actividades antidepresivas con una alta validez predictiva, permitiendo la detección rápida de un gran número de fármacos. Las principales desventajas de la prueba FST son su baja validez aparente y de constructo. La prueba solo es sensible al tratamiento agudo y su validez para los antidepresivos no monoaminérgicos es incierta.
Prueba de suspensión de cola
  • Prueba de suspensión de la cola : [ 37 ] La ​​TST, también conocida como prueba de suspensión de la cola, comparte una base teórica y una medida conductual comunes con la FST. En la TST, los ratones se suspenden por la cola con cinta adhesiva a una barra horizontal durante un par de minutos, y se registra el tiempo de inmovilidad. Normalmente, los roedores suspendidos realizan inmediatamente comportamientos de escape, seguidos de una postura inmóvil. Si se administran antidepresivos antes de la prueba, los sujetos participarán en comportamientos dirigidos al escape durante períodos de tiempo más prolongados que después del tratamiento con solución salina, mostrando una disminución en la duración de la inmovilidad.
    Una de las principales ventajas de la prueba de suspensión de la cola (TST) es su simplicidad y bajo costo. Una de sus principales desventajas es que se limita a ratones. Al igual que la prueba de natación forzada (FST), la TST solo es sensible al tratamiento agudo , y su validez para los antidepresivos no monoaminérgicos es incierta.

Basado en recompensas

  • Preferencia por la sacarosa : [ 38 ] Los roedores nacen con un interés por los alimentos o soluciones dulces. Una preferencia reducida por la solución dulce en la prueba de preferencia por la sacarosa representa anhedonia . Esta reducción puede revertirse con el tratamiento con antidepresivos crónicos . Esta prueba puede medir el estado afectivo y la motivación de los roedores sujetos ; sin embargo, la validez aparente y de constructo de la prueba de preferencia por la sacarosa para medir el comportamiento relacionado con la depresión parece baja. [ 39 ]
  • Autoestimulación intracraneal : [ 38 ] La autoestimulación intracraneal (AIC) puede utilizarse en roedores para comprender cómo los fármacos afectan la función del sistema de recompensa cerebral . En este paradigma , el animal es entrenado para girar una rueda para recibir una corriente a través de electrodos implantados en su propio cerebro como recompensa por la estimulación hipotalámica . La AIC comparte una base teórica común con la preferencia por la sacarosa. La preferencia reducida por la cognición de recompensa autoestimulante representa una pérdida de interés, fatiga y pérdida de energía. Esto suele ocurrir durante episodios depresivos, pero esta reducción puede revertirse con el tratamiento con antidepresivos. Al igual que la prueba de preferencia por la sacarosa, la AIC puede medir el estado afectivo y la motivación de los roedores sujetos, y nuevamente, se necesita una mayor validación para que funcione como un modelo de depresión.
Campo abierto

Basado en la ansiedad

  • Hipofagia inducida por novedad : [ 40 ] La hipofagia , uno de los síntomas de ansiedad en roedores, se define como la reducción de la alimentación en respuesta a la novedad, y puede ser provocada por diversas características novedosas del entorno, incluyendo alimentos nuevos, un entorno de prueba nuevo y recipientes de alimentos nuevos. La hipofagia inducida por novedad (HIN) es una prueba de reciente desarrollo que mide la latencia y el consumo de alimentos en un entorno nuevo y desconocido. La prueba refleja más bien los efectos ansiolíticos de los antidepresivos y la respuesta se observa solo después de un tratamiento crónico con antidepresivos.
Laberinto elevado en forma de cruz
  • Campo abierto : [ 41 ] Los roedores tienden a evitar las áreas muy iluminadas, y esta evitación se interpreta como un síntoma de ansiedad. El campo abierto es un recinto luminoso y, durante la prueba, los roedores se colocan en este espacio, lo que los obliga a interactuar con un entorno brillante. El movimiento del sujeto experimental se registrará en términos de distancia y trayectoria.
  • Laberinto elevado en cruz : [ 41 ] Para la prueba del laberinto elevado en cruz, los roedores se colocan en la intersección de los cuatro brazos del laberinto (dos abiertos, dos cerrados), mirando hacia un brazo abierto. Se registra el número de entradas y el tiempo que pasan en cada brazo, y se obtienen resultados válidos en una única sesión de prueba de 5 minutos. Un aumento en el tiempo en el brazo abierto es un índice del comportamiento antiansioso de los roedores.
Caja oscura/clara
  • Caja oscura/clara : [ 41 ] La prueba de la caja oscura/clara también se basa en la aversión innata de los roedores a las áreas brillantemente iluminadas y en el comportamiento exploratorio espontáneo de los animales. Se produce una situación de conflicto natural cuando un animal se expone a un entorno desconocido u objetos nuevos. El conflicto se da entre la tendencia a explorar y la tendencia inicial a evitar lo desconocido. La actividad exploratoria refleja el resultado combinado de estas tendencias en situaciones nuevas. El aparato de prueba de la caja oscura/clara consta de un compartimento oscuro y un compartimento iluminado. Se sugiere que los aumentos de comportamiento inducidos por fármacos en la parte blanca de una caja de dos compartimentos son un índice de actividad ansiolítica.
  • Las pruebas de campo abierto, laberinto elevado en cruz y caja oscura/clara pueden funcionar como prueba de detección de antidepresivos al medir la conducta relacionada con la ansiedad como un endofenotipo acompañante de la depresión. Se sabe que algunos antidepresivos provocan una disminución de la conducta en estas pruebas, al igual que los ansiolíticos. Sin embargo, la respuesta a algunos antidepresivos no se ha podido detectar. Cada una de estas pruebas tiene sus propios problemas y es difícil distinguir entre la disminución de la evitación relacionada con la ansiedad y el aumento de la búsqueda de novedades en ellas.

Beneficios de los modelos animales

Una ventaja de este modelo de investigación es la producción de antidepresivos. Si bien los antidepresivos son útiles, los efectos de los fármacos antidepresivos actuales suelen retrasarse significativamente, con mejoras que comienzan alrededor de 3 a 6 semanas después de iniciar el tratamiento. Las pruebas de detección de antidepresivos solo proporcionan una medida conductual o fisiológica final diseñada para evaluar el efecto de la manipulación genética , farmacológica o ambiental . Esto es diferente de los modelos que pueden definirse como un organismo o un estado particular de un organismo que reproduce aspectos de la patología humana . A pesar del éxito clínico de muchos fármacos antidepresivos, como los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS), los síntomas de muchas personas no se alivian adecuadamente solo con medicamentos, y pueden recomendarse otros métodos de tratamiento. [ 42 ] [ 43 ] La investigación sobre antidepresivos y depresión continúa. Ahora hay mucho más conocimiento y las personas que luchan tienen acceso a las herramientas que necesitan cuando buscan ayuda. La investigación con animales ha sido una forma eficaz para que los expertos adquieran este conocimiento y sigue teniendo un impacto positivo en el campo de la medicina y en otros ámbitos.

Véase también

Referencias

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