Hispanopedia WikiLa encefalitis anti-complejo VGKC es causada por anticuerpos contra el complejo del canal de potasio dependiente de voltaje (complejo VGKC) y está implicada en varias enfermedades autoinmunes, entre ellas la encefalitis límbica , la epilepsia y la neuromiotonía (es decir, el síndrome de Isaacs). [1]
La investigación sobre las encefalitis autoinmunes ha avanzado significativamente en los últimos tiempos. Se reconocen tanto las enfermedades asociadas a tumores (paraneoplásicas) como las no paraneoplásicas. Los diferentes anticuerpos son más o menos selectivos para distintas partes del cerebro. Los anticuerpos se dirigen a antígenos intracelulares en los síndromes paraneoplásicos clásicos, pero a proteínas sinápticas en las enfermedades no paraneoplásicas. La encefalitis autoinmune por complejo VGKC es un ejemplo de esta última forma.
Los anticuerpos dirigidos contra VGKC se informaron por primera vez en la neuromiotonía . [2] Estudios posteriores llevaron a que los anticuerpos VGKC se reconocieran también en el síndrome de Morvan y la encefalitis límbica . [3] Durante muchos años se supuso erróneamente que los anticuerpos detectados en un ensayo VGKC estaban dirigidos contra el canal en sí. Pero la presentación heterogénea de los pacientes era difícil de explicar. Los ensayos originales para la detección de anticuerpos VGKC usaban dendrotoxina marcada con yodo-125 y el detergente relativamente suave digitonina al 2% en homogeneizado de cerebro de mamífero, y se extrajo VGKC con proteínas complejadas. [2] Por lo tanto, las proteínas coprecipitadas también se detectarían en este ensayo. Ahora se reconoce que la mayoría de los anticuerpos VGKC se dirigen a proteínas asociadas/complejadas. En un estudio particular de 96 pacientes con anticuerpos VGKC detectados con el ensayo de radioinmunoprecipitación, solo 3 (3%) tenían anticuerpos hacia la subunidad Kv1 del canal VGKC, 55 (57%) tenían anticuerpos contra Leucine-rich, glioma Inactivated 1 (LGI1), 19 tenían anticuerpos que reaccionaban con la proteína 2 asociada a Contactin (CASPR 2), 5 tenían anticuerpos contra Contactin-2 y 18 (19%) tenían anticuerpos con especificidad desconocida. [4] De los pacientes con anticuerpos Contactin-2, 4/5 tenían anticuerpos contra otros antígenos también.
Signos y síntomas
Los signos y síntomas dependen del antígeno diana, pero las características en pacientes con diferentes anticuerpos a menudo se superponen. La característica más característica encontrada en una serie de casos fue el deterioro cognitivo y las convulsiones en pacientes con anticuerpos anti-LGI-1 positivos, y la hiperexcitabilidad motora periférica en pacientes con anticuerpos anti-CASPR2 positivos. [5]
Encefalitis anti-LGI-1 : Los pacientes con encefalitis anti-LGI1 tienen encefalitis límbica con amnesia y/o confusión (100%) y convulsiones (84-92%) [4] [6] Otras características reportadas incluyen hiponatremia (en el 60%), trastornos del movimiento (mioclono/discinesia), trastornos del sueño (hipersomnia, insomnio, trastorno de conducta del sueño REM , inversión del sueño) y ataxia. Las convulsiones tónicas, con movimientos de la pierna, el brazo o la cara, refractarias al tratamiento con fármacos antiepilépticos pueden preceder a los trastornos y deben conducir a la realización de pruebas para anticuerpos anti-LGI1. [7]
Manifestaciones del sistema nervioso anti-CASPR2 : Los pacientes con anticuerpos anti-CASPIR2 desarrollan síntomas del SNC y/o del sistema nervioso periférico. [8] La presentación clásica es con el síndrome de Morvan, una enfermedad con características de neuromiotonía (es decir, hiperexcitabilidad periférica) y encefalitis límbica. Otros pacientes presentan neuromiotonía aislada o encefalitis límbica. [ cita requerida ] Los pacientes con encefalitis anti-DPPX presentan síntomas de hiperexcitabilidad como agitación, temblor, rigidez muscular y síntomas gastrointestinales. [8]
Causas
Las causas son en general desconocidas. Sin embargo, se ha implicado un intestino permeable causado por disbiosis del microbioma. La exposición a las proteínas del gluten de hoy en día también causa la liberación de zonulina. La zonulina regula las uniones estrechas del revestimiento intestinal. Los portadores de los genes HLA-DQ2 y HLA-DQ8 también son más propensos. Un artículo publicado por Finn E. Somnier el 15 de abril de 2015 muestra la coexistencia de autoanticuerpos. Algunos de los pacientes tienen tumores. Se ha informado que el número de pacientes con anticuerpos anti-LGI1 y tumores está entre el 0 y el 11% en pacientes positivos para anticuerpos anti-LGI-1, y entre el 0 y el 30% en pacientes positivos para anticuerpos anti-CASPR2. [4] [6] No se han informado tumores en pacientes con anticuerpos anti-DPPX. [8] El tumor asociado es a menudo un timoma. [8]
Fisiopatología
Los pacientes con encefalitis autoinmune tienen anticuerpos contra proteínas sinápticas con funciones neuronales. Se presume que estos anticuerpos son causantes de la enfermedad, al igual que los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina en la miastenia gravis . [ cita requerida ]
El canal de potasio dependiente de voltaje (VGKC), al igual que otros canales iónicos, pertenece a un complejo multiproteico. Algunas de las proteínas que se asocian al canal directa o indirectamente incluyen, entre otras, LGI1, CASPR2, Contactin2, DPPX, ADAM22 y ADAM23. LGI1 es una proteína neuronal secretada que se une a ADAM22 y ADAM23 y, por lo tanto, establece un enlace cruzado entre el VGKC presináptico y el receptor AMPA postsináptico. Se ha descubierto que una forma hereditaria de epilepsia humana conocida como epilepsia parcial autosómica dominante con características auditivas (ADPEAF) es causada por mutaciones del gen LGI1. Los ratones knock out para LGI1 causan epilepsia letal y los ratones heterocigotos tienen un umbral de convulsión reducido. [9] Se ha informado que las mutaciones de CNTNAP2 (el gen que codifica CASPR2) están asociadas con discapacidad intelectual, deterioro motor y epilepsia. [10]
Diagnóstico
El diagnóstico de encefalitis autoinmune se basa en la exclusión del diagnóstico diferencial. El primer paso es una evaluación clínica. Las pruebas bioquímicas pueden revelar hiponatremia y otras características del SIADH . [11] Las pruebas complementarias pertinentes se enumeran en la tabla 1. [12] El diagnóstico de encefalitis límbica asociada al complejo VGKC debe sospecharse tanto en hombres como en mujeres que presentan un debut subagudo de desorientación, confusión y amnesia, especialmente cuando se asocia con convulsiones y cambio de señal del lóbulo temporal medial en la resonancia magnética. [ cita requerida ]
Tratamiento
El tratamiento se basa en gran medida en el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR , que es la encefalitis autoinmune más frecuente. El tratamiento de un tumor asociado está implicado en todos los síndromes neurológicos paraneoplásicos. Se han publicado series de casos en los que el tratamiento ha consistido en combinaciones de inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis, glucocorticoides/otros fármacos inmunosupresores y rituximab. [ cita requerida ]
Pronóstico
El pronóstico con el tratamiento es generalmente bueno y mucho mejor que en los síndromes paraneoplásicos clásicos. En una de las dos series de casos más grandes, los pacientes con anticuerpos anti-CASPR2 sin tumores mejoraron en promedio de una escala de Rankin modificada (MRS) de 4 (discapacidad moderadamente grave) a una MRS de 1 (sin discapacidad significativa a pesar de los síntomas). [4] Sin embargo, los pacientes con anticuerpos anti-CASPR2 y tumores a menudo empeoraron a pesar del tratamiento. Las mejoras observadas en los pacientes con anticuerpos anti-LGI1 fueron ligeramente mejores. [ cita requerida ]
Epidemiología
La incidencia media de anticuerpos anti-LGI1 en Dinamarca es de 1,1 por millón, en comparación con 3,3 por millón para los anticuerpos anti-NMDAR (NR1). [13] Los trastornos pueden estar infradiagnosticados debido a la falta de conocimiento sobre las enfermedades y la disponibilidad limitada de pruebas diagnósticas. El grupo de pacientes con encefalitis límbica asociada a anticuerpos anti-LGI1 tiene un predominio masculino y una edad media de unos 60 años (variación de 30 a 80 años). [6] Los demás trastornos con anticuerpos asociados también parecen afectar principalmente a hombres mayores. [ cita requerida ]
Véase también
Referencias
- ^ Rojas, Galeno; Demey, Ignacio; Quiroga, Julieta; Cejas, Luciana León; Bonardo, Pablo; Roca, Claudia Uribe; Parisi, Virginia Laura; Gatto, Emilia; Rugilo, Carlos; Ollari, Juan; Pardal, Manuel Fernández (05-04-2016). "Encefalitis por anticuerpos complejos VGKC: manifestaciones clínicas y respuesta a la inmunoterapia (P2.251)". Neurología . 86 (16 Suplemento). ISSN 0028-3878.
- ^ ab Hart IK, Waters C, Vincent A, Newland C, Beeson D, Pongs O, et al. (1997). "Los autoanticuerpos detectados contra los canales de K+ expresados están implicados en la neuromiotonía". Ann Neurol . 41 (2): 238–46. doi :10.1002/ana.410410215. PMID 9029073. S2CID 30375137.
- ^ Vincent A (2008). "Canalopatías autoinmunes: el trabajo y el legado de John Newsom-Davis. Un resumen de la conferencia Newsom-Davis Memorial Lecture 2008". J Neuroimmunol . 201–202: 245–9. doi :10.1016/j.jneuroim.2008.07.007. PMID 18722023. S2CID 28767520.
- ^ abcde Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L, et al. (2010). "Anticuerpos contra las proteínas del complejo del canal de potasio Kv1 ricas en leucina, proteína 1 inactivada por glioma y proteína 2 asociada a contactina en la encefalitis límbica, el síndrome de Morvan y la neuromiotonía adquirida". Cerebro . 133 (9): 2734–48. doi :10.1093/brain/awq213. PMC 2929337 . PMID 20663977.
- ^ Klein CJ, Lennon VA, Aston PA, McKeon A, O'Toole O, Quek A, et al. (2013). "Información obtenida a partir de la subtipificación de autoanticuerpos del complejo del canal de potasio LGI1 y CASPR2". JAMA Neurol . 70 (2): 229–34. doi :10.1001/jamaneurol.2013.592. PMC 3895328 . PMID 23407760.
- ^ abcd Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. (2010). "Investigación de LGI1 como antígeno en encefalitis límbica previamente atribuida a canales de potasio: una serie de casos". Lancet Neurol . 9 (8): 776–85. doi :10.1016/S1474-4422(10)70137-X. PMC 3086669 . PMID 20580615.
- ^ Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, et al. (2011). "Las convulsiones distónicas faciobraquiales preceden a la encefalitis límbica por anticuerpos Lgi1". Ann Neurol . 69 (5): 892–900. doi :10.1002/ana.22307. PMID 21416487. S2CID 13775077.
- ^ abcd Dalmau J, Rosenfeld MR (2014). "Actualización sobre encefalitis autoinmune". Neuro Oncol . 16 (6): 771–8. doi :10.1093/neuonc/nou030. PMC 4022229 . PMID 24637228.
- ^ Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, et al. (2010). "La interrupción del complejo sináptico ligado a LGI1 provoca transmisión sináptica anormal y epilepsia". Proc Natl Acad Sci USA . 107 (8): 3799–804. Bibcode :2010PNAS..107.3799F. doi : 10.1073/pnas.0914537107 . PMC 2840530 . PMID 20133599.
- ^ Gregor A, Albrecht B, Bader I, Bijlsma EK, Ekici AB, Engels H, et al. (2011). "Ampliando el espectro clínico asociado con defectos en CNTNAP2 y NRXN1". BMC Med Genet . 12 : 106. doi : 10.1186/1471-2350-12-106 . PMC 3162517 . PMID 21827697.
- ^ Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. (2004). "Encefalopatía asociada a anticuerpos del canal de potasio: una forma de encefalitis límbica que potencialmente responde a la inmunoterapia". Brain . 127 (Pt 3): 701–12. doi : 10.1093/brain/awh077 . PMID 14960497.
- ^ Dalmau, J Rosenfeld, MR. Encefalitis paraneoplásica y autoinmune. En: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Consultado el 11 de octubre de 2015).
- ^ Somnier, FE (abril de 2015). Encefalitis autoinmune: historia y conocimientos actuales (PDF) . Copenhague, Dinamarca: Statens Serum Institut. pág. 6. Consultado el 12 de octubre de 2015 .