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Articulo de referencia

Antimetabolito

El fármaco metotrexato (abajo) es un antimetabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico (arriba). Un antimetabolito es una sustancia química que inhibe el uso de ...

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Diagramas estructurales químicos en 2D que comparan el ácido fólico y el metotrexato.
El fármaco metotrexato (abajo) es un antimetabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico (arriba).

Un antimetabolito es una sustancia química que inhibe el uso de un metabolito , que es otra sustancia química que forma parte del metabolismo normal . [ 1 ] Estas sustancias suelen tener una estructura similar a la del metabolito con el que interfieren, como los antifolatos que interfieren con el uso del ácido fólico ; por lo tanto, puede producirse una inhibición competitiva , y la presencia de antimetabolitos puede tener efectos tóxicos en las células, como detener el crecimiento y la división celular , por lo que estos compuestos se utilizan en la quimioterapia para el cáncer. [ 2 ]

Función

Tratamiento del cáncer

Los antimetabolitos pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer , [ 3 ] ya que interfieren con la producción de ADN y, por lo tanto, con la división celular y el crecimiento tumoral. Dado que las células cancerosas pasan más tiempo dividiéndose que otras células, la inhibición de la división celular perjudica más a las células tumorales que a otras células. Los fármacos antimetabolitos se utilizan comúnmente para tratar la leucemia, los cánceres de mama, ovario y tracto gastrointestinal, así como otros tipos de cáncer. [ 4 ] En el Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (ATC), los fármacos antimetabolitos para el cáncer se clasifican en L01B.

Los antimetabolitos generalmente perjudican la maquinaria de replicación del ADN, ya sea mediante la incorporación de nucleótidos químicamente alterados o agotando el suministro de desoxinucleótidos necesarios para la replicación del ADN y la proliferación celular.

Algunos ejemplos de antimetabolitos utilizados en fármacos contra el cáncer incluyen, entre otros, los siguientes:

Los antimetabolitos se hacen pasar por purinas ( azatioprina , mercaptopurina ) o pirimidinas , sustancias químicas que se convierten en los bloques de construcción del ADN. Impiden que estas sustancias se incorporen al ADN durante la fase S (del ciclo celular ), deteniendo el desarrollo y la división celular normales. [ 6 ] Los antimetabolitos también afectan la síntesis de ARN. Sin embargo, dado que la timidina se utiliza en el ADN pero no en el ARN (donde se utiliza uracilo ), la inhibición de la síntesis de timidina a través de la timidilato sintasa inhibe selectivamente la síntesis de ADN sobre la síntesis de ARN.

Debido a su eficacia, estos fármacos son los citostáticos más utilizados . La competencia por los sitios de unión de las enzimas que participan en procesos biosintéticos esenciales y la posterior incorporación de estas biomoléculas a los ácidos nucleicos inhiben su función normal en las células tumorales y desencadenan la apoptosis , el proceso de muerte celular. Debido a este modo de acción, la mayoría de los antimetabolitos tienen una alta especificidad del ciclo celular y pueden inducir la detención de la replicación del ADN de las células cancerosas. [ 7 ]

Las antraciclinas son antibióticos antitumorales que interfieren con las enzimas implicadas en la replicación del ADN durante el ciclo celular . [ 4 ] Representan una modalidad alternativa de tratamiento del cáncer, ya que bloquean el crecimiento tumoral mediante mecanismos no miméticos como la intercalación del ADN o la inducción de daño a los ácidos nucleicos.

Algunos ejemplos de antraciclinas son:

Los antibióticos antitumorales que no son antraciclinas incluyen: [ 4 ]

Antimetabolitos antibacterianos

Algunos antimetabolitos también pueden ser antibióticos , como los fármacos sulfanilamida , que inhiben la síntesis de dihidrofolato en bacterias al competir con el ácido para-aminobenzoico (PABA). [ 9 ] El PABA es necesario en las reacciones enzimáticas que producen ácido fólico, el cual actúa como coenzima en la síntesis de purinas y pirimidinas, los componentes básicos del ADN. Los mamíferos no sintetizan su propio ácido fólico, por lo que no se ven afectados por los inhibidores del PABA, que matan selectivamente a las bacterias.

Otros usos

Los antimetabolitos, en particular la mitomicina C (MMC), se utilizan comúnmente en Estados Unidos y Japón como complemento de la trabeculectomía , un procedimiento quirúrgico para tratar el glaucoma . [ 10 ]

Se ha demostrado que los antimetabolitos disminuyen la fibrosis de los sitios quirúrgicos. Por lo tanto, se está investigando su uso después de la dacriocistorrinostomía externa , un procedimiento para el tratamiento de la obstrucción del conducto nasolagrimal . [ 11 ]

Actualmente se está probando la aplicación intraoperatoria de antimetabolitos, concretamente mitomicina C (MMC) y 5-fluorouracilo (5-FU), para evaluar su eficacia en el tratamiento del pterigión . [ 12 ]

Tipos

Las principales categorías de estos fármacos incluyen: [ 13 ] [ 14 ]

  • Análogos de bases ( nucleobases alteradas ): estructuras que pueden sustituir a las nucleobases normales en los ácidos nucleicos . Esto significa que estas moléculas son estructuralmente lo suficientemente similares a los componentes básicos del ADN como para poder sustituirlos. Sin embargo, dado que son ligeramente diferentes de las bases normales una vez incorporadas al ADN, la producción de ADN se detiene y la célula muere.
  • Análogos de nucleósidos : alternativas a los nucleósidos que consisten en un análogo de ácido nucleico y un azúcar . Esto significa que son las mismas bases que las anteriores, pero con un grupo azúcar añadido. En los análogos de nucleósidos, se puede modificar tanto la base como el azúcar. Son lo suficientemente similares a las moléculas que se utilizan para construir el ADN celular como para que la célula los incorpore a su ADN, pero lo suficientemente diferentes como para que, una vez añadidos al ADN celular, detengan el crecimiento celular.
  • Análogos de nucleótidos : alternativas a los nucleótidos que constan de un ácido nucleico , un azúcar y de 1 a 3 fosfatos . Esto significa que estas moléculas son similares a los componentes del ADN celular y pueden incorporarse al ADN de una célula en crecimiento. Sin embargo, debido a que son análogos y, por lo tanto, ligeramente diferentes de los nucleótidos regulares, pueden detener el crecimiento celular y provocar la muerte celular.
  • Antifolatos : sustancias químicas que bloquean la acción del ácido fólico (vitamina B9), necesario para la formación del ADN y el crecimiento celular.

Nucleobases, nucleótidos y nucleósidos

Véase también

Referencias

  1. ↑ Smith AL (1997). Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. p.  43. ISBN 978-0-19-854768-6.
  2. ↑ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, ​​Bergman AM, Ackland SP (2000). "Base para una quimioterapia combinada eficaz contra el cáncer con antimetabolitos". Pharmacology & Therapeutics . 87 ( 2–3 ): 227–253 . doi : 10.1016/S0163-7258(00)00086-3 . PMID 11008002 . 
  3. ↑ Antineoplásicos + Antimetabolitos en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  4. 1 2 3 "Cómo funcionan los fármacos de quimioterapia" . Sociedad Americana del Cáncer.
  5. 1 2 Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (noviembre de 2018). "Antimetabolito fotoactivable para quimioterapia fotoactivada dirigida". Journal of the American Chemical Society . 140 (46): 15764– 15773. doi : 10.1021 / jacs.8b08249 . hdl : 2445/126377 . PMID 30346152. S2CID 53043366 .  
  6. ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" Archivado el 3 de mayo de 2020 en Wayback Machine en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Manejo del cáncer: un enfoque multidisciplinario Archivado el 4 de octubre de 2013 en Wayback Machine . 11.ª ed. 2008.
  7. ↑ Avendano C, Menendez CJ (2015). Química medicinal de los fármacos anticancerígenos (2.ª ed.). Elsevier Science. 
  8. ↑ Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (junio de 2019). "Control cuantitativo de la actividad de la dihidrofolato reductasa basado en la longitud de onda de la luz mediante el uso de un isóstero fotocrómico de un inhibidor". ChemBioChem . 20 ( 11): 1382– 1386. doi : 10.1002/cbic.201800816 . PMID 30656808. S2CID 58567138 .  
  9. ↑ Silverman RB (2004). La química orgánica del diseño y la acción de los fármacos (2.ª ed.). 
  10. ↑ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (julio de 2004). "Encuesta nacional sobre el uso de antimetabolitos en la cirugía de glaucoma en el Reino Unido" . The British Journal of Ophthalmology . 88 (7): 873– 876. doi : 10.1136/bjo.2003.034256 . PMC 1772249. PMID 15205228 .  
  11. ↑ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (1 de agosto de 2003). "Enfoques quirúrgicos y uso de antimetabolitos en la dacriocistorrinostomía: un metaanálisis" . Otolaryngology–Head and Neck Surgery . 129 (2): P205. doi : 10.1016/S0194-5998(03)01253-1 . S2CID 72098513 . 
  12. ↑ Kareem AA, Farhood QK, Alhammami HA (2012). " El uso de antimetabolitos como terapia adyuvante en el tratamiento quirúrgico del pterigión" . Clinical Ophthalmology . 6 : 1849–1854 . doi : 10.2147/OPTH.S38388 . PMC 3497463. PMID 23152665 .  
  13. ↑ Woolley DW (marzo de 1987). Un estudio de los antimetabolitos . Nueva York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.
  14. ↑ Leumann CJ (abril de 2002). "Análogos del ADN: de los principios supramoleculares a las propiedades biológicas". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 10 (4): 841– ​​854. doi : 10.1016/S0968-0896(01)00348-0 . PMID 11836090 .