Apafant

Apafant ( WEB-2086 , LSM-2613 ) es un fármaco que actúa como un potente y selectivo inhibidor del factor activador de plaquetas (PAF), un mediador fosfolipídico . Se desarrolló mediante la modificación estructural del fármaco sedante tienotriazolodiazepínico brotizolam y se demostró que las acciones inhibidoras del PAF podían separarse de la actividad en el receptor de benzodiazepinas . Apafant se investigó para diversas aplicaciones relacionadas con respuestas inflamatorias como el asma y la conjuntivitis , pero nunca se adoptó para uso médico; sin embargo, continúa utilizándose en la investigación farmacológica. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

Se informó sobre la síntesis química de Apafant: ^{[ 5 ] [ 6 ]} Precursor: ^{[ 7 ]} El libro de Dan decía que hay cetona presente pero ausente en la base de datos y la patente.

La reacción del 2-(4-oxobutil)propanodioato de dietilo, PC88403880 ( 1 ) con el 2-clorobenzoilacetonitrilo [609-772-9] ( 2 ) en presencia de azufre conduce a la formación del aminotiofeno, 2-(5-amino-4-(2-clorobenzoil)tiofen-2-ilmetil)malonato de dietilo, PC13670761 ( 3 ). La saponificación de los ésteres con potasa cáustica se acompaña de descarboxilación. La reesterificación del monoácido con metanol da entonces 2-amino-3-(2-clorobenzoil)-5-(2-carbometoxietil)tiofeno [100827-77-8] ( 4 ). La construcción del anillo de diazepina comienza con la alquilación del grupo amino con bromoacetamida en presencia de una base para obtener metil 3-[5-[(2-aminoacetil)amino]-4-(2-clorobenzoil)tiofen-2-il]propanoato, PC13670766 ( 5 ). El calentamiento con sílice hace que el nitrógeno de la amida de la cadena lateral reaccione con la cetona para formar una imina cíclica que da como resultado 7-(2-carbometoxietil)-5-(2-clorofenil)-tieno-1,4-diazepin-2-ona [100827-80-3] ( 6 ). El carbonilo de amida se convierte en una tioamida con pentóxido de fósforo dando, 3-[5-(2-clorofenil)-2-sulfanilideno-1,3-dihidrotieno[2,3-e][1,4]diazepin-7-il]propanoato de metilo, PC136015497 ( 7 ). La reacción de este último intermedio con hidrazina da una aminoamidina cíclica ( 8 ). La condensación de ese producto con éster de ácido ortoacético conduce al éster metílico del ácido 4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina-2-propanoico, [100827-83-6] ( 9 ). El intercambio éster-amida de este último producto con morfolina completa la síntesis de apafant ( 10 ).