Factor inductor de apoptosis

El factor inductor de apoptosis participa en la iniciación de una vía de apoptosis independiente de caspasas (regulador intrínseco positivo de la apoptosis) al causar fragmentación del ADN y condensación de la cromatina. El factor inductor de apoptosis es una flavoproteína . ^{[ 2 ]} También actúa como una NADH oxidasa. Otra función del AIF es regular la permeabilidad de la membrana mitocondrial durante la apoptosis. Normalmente se encuentra detrás de la membrana externa de la mitocondria y, por lo tanto, está aislado del núcleo. Sin embargo, cuando la mitocondria se daña, se desplaza al citosol y al núcleo. La inactivación del AIF conduce a la resistencia de las células madre embrionarias a la muerte tras la retirada de factores de crecimiento, lo que indica su participación en la apoptosis. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

El factor inductor de apoptosis (AIF) es una proteína que desencadena la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN en una célula para inducir la muerte celular programada . Se descubrió que la proteína mitocondrial AIF es un efector de muerte independiente de caspasas que puede permitir que núcleos independientes experimenten cambios apoptóticos. El proceso que desencadena la apoptosis comienza cuando la mitocondria libera AIF, que sale a través de la membrana mitocondrial, entra en el citosol y se mueve al núcleo de la célula, donde le indica a la célula que condense sus cromosomas y fragmente sus moléculas de ADN para prepararse para la muerte celular. Recientemente, los investigadores han descubierto que la actividad de AIF depende del tipo de célula, el estímulo apoptótico y su capacidad de unión al ADN. AIF también desempeña un papel importante en la cadena respiratoria mitocondrial y las reacciones redox metabólicas . ^{[ 4 ]}

La proteína AIF se localiza en 16 exones del cromosoma X humano. AIF1 (el tipo más abundante de AIF) se traduce en el citosol y se recluta a la membrana mitocondrial y al espacio intermembrana mediante su señal de localización mitocondrial (MLS) N-terminal . Dentro de la mitocondria, AIF adopta su configuración funcional con la ayuda del cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD).

Una proteína llamada Scythe (BAT3), que se utiliza para regular la organogénesis, puede aumentar la vida media de AIF en la célula. Como resultado, la disminución de la cantidad de Scythe conduce a una fragmentación más rápida de AIF. El inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X ( XIAP ) tiene la capacidad de influir en la vida media de AIF junto con Scythe. En conjunto, ambos no afectan a la AIF unida a la membrana mitocondrial interna, pero sí influyen en la estabilidad de AIF una vez que sale de la mitocondria. ^{[ 4 ]}

Se creía que si una versión recombinante de AIF carecía de los primeros 120 aminoácidos N-terminales de la proteína, AIF funcionaría como una NADH y NADPH oxidasa. Sin embargo, se descubrió que la AIF recombinante que carece de los últimos 100 aminoácidos N-terminales presenta una actividad NADP y NADPH oxidasa limitada. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que el extremo N-terminal de AIF podría participar en interacciones con otras proteínas o controlar las reacciones redox de AIF y la especificidad del sustrato.

Las mutaciones de AIF debidas a deleciones han impulsado la creación del modelo de ratón con deficiencia del complejo I. La deficiencia del complejo I es la causa de más del treinta por ciento de las enfermedades mitocondriales humanas. Por ejemplo, las mitocondriopatías del complejo I afectan principalmente a los lactantes, provocando síntomas como convulsiones, ceguera, sordera, etc. Estos modelos de ratón con deficiencia de AIF son importantes para corregir las deficiencias del complejo I. La identificación de las proteínas que interactúan con AIF en la membrana mitocondrial interna y el espacio intermembrana ayudará a los investigadores a identificar el mecanismo de la vía de señalización que regula la función de AIF en las mitocondrias. ^{[ 4 ]}

Los genes humanos que codifican las isoenzimas del factor inductor de apoptosis incluyen:

• AIFM1
• AIFM2
• AIFM3

Se ha demostrado la función apoptótica de los AIF en organismos pertenecientes a diferentes organismos eucariotas, incluidos los factores humanos mencionados anteriormente: AIM1, AIM2 y AIM3 (Xie et al. , 2005), los factores de levadura NDI1 y AIF1, así como el AIF de Tetrahymena. El análisis filogenético indica que la divergencia de las secuencias AIFM1, AIFM2, AIFM3 y NDI ocurrió antes de la divergencia de los eucariotas. ^{[ 5 ]}

A pesar de su implicación en la muerte celular, AIF contribuye al crecimiento y la agresividad de diversos tipos de cáncer, incluidos el colorrectal , el de próstata y el pancreático , a través de su actividad NADH oxidasa. La actividad enzimática de AIF regula el metabolismo, pero también puede aumentar los niveles de ROS , promoviendo la activación de moléculas de señalización, como las MAPK , que inducen estrés oxidativo . La señalización redox mediada por AIF promueve la activación de JNK1 , que a su vez puede desencadenar el cambio de cadherina . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

• Apoptosis
• Parthanatos

• Factor inductor de apoptosis en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.