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vesícula extracelular

Las vesículas extracelulares ( VE ) son partículas delimitadas por una bicapa lipídica que se liberan naturalmente de casi todos los tipos de células . El diámetro de las VE var...

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Las vesículas extracelulares ( VE ) son partículas delimitadas por una bicapa lipídica que se liberan naturalmente de casi todos los tipos de células . El diámetro de las VE varía desde cerca del tamaño del liposoma unilamelar físicamente más pequeño posible (alrededor de 20-30 nanómetros ) hasta 10 micras o más, aunque la gran mayoría de las VE son menores de 200  nm. Las VE se pueden dividir según su tamaño y ruta de síntesis en exosomas , microvesículas y cuerpos apoptóticos. La composición de las VE varía según sus células de origen, abarcando proteínas (por ejemplo, moléculas de adhesión, citoesqueletos , citocinas , proteínas ribosómicas, factores de crecimiento y enzimas metabólicas ), lípidos (incluidos colesterol , balsas lipídicas y ceramidas ), ácidos nucleicos (como ADN , ARNm y miRNA ), metabolitos e incluso orgánulos . [ 1 ] [ 2 ] Se cree que la mayoría de las células estudiadas hasta la fecha liberan EV, incluidas algunas células arqueales , bacterianas, fúngicas y vegetales que están rodeadas por paredes celulares . Se ha propuesto una amplia variedad de subtipos de EV, definidos de diversas maneras por tamaño, vía de biogénesis , carga, origen celular y función, lo que ha dado lugar a una nomenclatura históricamente heterogénea que incluye términos como exosomas y ectosomas .

Se han establecido o postulado numerosas funciones de las VE. La primera evidencia de su existencia provino de la ultracentrífuga , el microscopio electrónico y los estudios funcionales de la coagulación a mediados del siglo XX. Un marcado aumento en el interés por las VE ocurrió en la primera década del siglo XXI tras el descubrimiento de que podían transferir ácidos nucleicos, como el ARN, de célula a célula. Asociados a las VE de ciertas células o tejidos , los ácidos nucleicos podían amplificarse fácilmente como marcadores de enfermedad y también potencialmente rastrearse hasta una célula de origen, como una célula tumoral . Cuando las VE son captadas por otras células, pueden alterar el comportamiento de la célula receptora; por ejemplo, las VE liberadas por células de cáncer colorrectal aumentan la migración de fibroblastos, por lo que las VE son importantes en la formación de paisajes tumorales. [ 3 ] Este descubrimiento también implicó que las VE podrían usarse con fines terapéuticos, como la administración de ácidos nucleicos u otra carga a tejido enfermo. Por el contrario, la inhibición farmacológica de la liberación de EV, a través de Calix[6]areno, puede ralentizar la progresión del cáncer de páncreas experimental . [ 4 ] El creciente interés en las EV como nexo para la intervención terapéutica fue paralelo a la formación de empresas y programas de financiación centrados en el desarrollo de las EV como biomarcadores o terapias de enfermedades, la fundación de una Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV) y el establecimiento de una revista científica dedicada al campo, el Journal of Extracellular Vesicles .

Historia

La evidencia de la existencia de las EV y sus funciones se obtuvo por primera vez mediante la combinación de ultracentrifugación , microscopía electrónica y estudios funcionales a mediados del siglo XX. [ 5 ] Erwin Chargaff y Randolph West informaron en 1946 que los sedimentos ultracentrifugados del plasma sanguíneo tenían propiedades procoagulantes . [ 6 ] Peter Wolf articuló con mayor detalle la derivación plaquetaria y la naturaleza lipídica de estas partículas . [ 7 ] Casi al mismo tiempo, H. Clarke Anderson y Ermanno Bonucci describieron por separado las propiedades calcificantes de las EV en la matriz ósea. [ 8 ] [ 9 ]

Aunque las propiedades extracelulares y vesiculares de las EV habían sido reconocidas por numerosos grupos en la década de 1970, el término "vesícula extracelular" se utilizó por primera vez en el título de un manuscrito en 1971. [ 9 ] Este estudio de microscopía electrónica del alga flagelada de agua dulce Ochromonas danica informó la liberación de EV de membranas incluidas las de los flagelos . Poco después, se observó la liberación de EV de células tiroideas foliculares del murciélago Myotis lucifugus durante el despertar de la hibernación , lo que sugiere la posible participación de las EV en procesos endocrinos . [ 10 ] Los informes de EV en muestras de vellosidades intestinales y, por primera vez, en material de cáncer humano ( adenoma ) [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] remitieron a publicaciones aún anteriores que proporcionaron evidencia similar, aunque entonces no se habían extraído conclusiones sobre la liberación de EV. También se describieron EV en suero bovino y medio condicionado de cultivo celular [ 14 ] [ 13 ] , estableciéndose distinciones entre "vesículas del cuerpo multivesicular" y "microvesículas". [ 14 ] [ 5 ] Estos estudios también señalaron las similitudes entre las EV y los virus envueltos. [ 15 ]

A principios y mediados de la década de 1980, los laboratorios de Stahl y Johnstone lograron una comprensión más profunda de la liberación de EV de los reticulocitos, [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] mientras que también se hicieron progresos en las EV liberadas por las células tumorales. [ 19 ] [ 5 ] La investigación sobre reticulocitos , en particular, mostró que las EV podían liberarse no solo de la membrana plasmática o la superficie de la célula, sino también por fusión del cuerpo multivesicular con la membrana plasmática. Durante este tiempo, las EV se describieron con muchos nombres, a veces en el mismo manuscrito, como "vesículas de desprendimiento", "fragmentos de membrana", "vesículas de membrana plasmática", "microvesículas", "exosomas" (utilizado previamente para elementos de ADN móviles y transformadores en organismos modelo Drosophila y Neurospora [ 20 ] [ 21 ] ), "vesículas de inclusión" y más, o se las denominó por su órgano de origen, como "prostasomas", que se descubrió que mejoraban la motilidad de los espermatozoides en el semen. [ 22 ] [ 5 ]

La participación de las EV en las respuestas inmunitarias se hizo cada vez más evidente en la década de 1990 con los hallazgos del grupo de Graça Raposo y otros. [ 23 ] [ 5 ] Un ensayo clínico con EV derivadas de células dendríticas se llevó a cabo en Francia justo antes del cambio de siglo. Se descubrió que las células del sistema inmunitario eran capaces de transferir proteínas transmembrana a través de las EV. Por ejemplo, los correceptores del VIH CCR5 y CXCR4 podían transferirse de una célula susceptible al VIH a una célula refractaria mediante "micropartículas", lo que hacía que la célula receptora fuera susceptible a la infección. [ 24 ] [ 25 ]

A partir de 2006, varios laboratorios informaron que las EV contienen ácidos nucleicos y tienen la capacidad de transferirlos de célula a célula. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 5 ] [ 32 ] Incluso se encontró que los ácidos nucleicos, incluidos el ADN y el ARN, eran funcionales en la célula receptora. Ya sea que transporten ADN, ARN, moléculas de superficie u otros factores, la participación de las EV en la progresión del cáncer despertó un interés considerable, [ 33 ] lo que llevó a hipótesis de que las EV específicas podrían dirigirse a células específicas debido a "códigos" mostrados en su superficie; [ 34 ] crear o mejorar un nicho metastásico; [ 35 ] revelar la presencia de cánceres específicos; [ 36 ] o ser utilizadas como terapia para atacar las células cancerosas. [ 37 ] Mientras tanto, se hicieron avances en la comprensión de la biogénesis de vesículas y subtipos. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

El rápido crecimiento de la comunidad de investigación de EV a principios de la década de 2000 llevó a la creación de la Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV), que ha liderado los esfuerzos para lograr rigor y estandarización en el campo, incluyendo el establecimiento de la Revista de Vesículas Extracelulares . También se han formado numerosas sociedades nacionales y regionales de EV. En 2012, la Oficina del Director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. anunció un programa para financiar estudios de EV y ARN extracelular, el Consorcio de Comunicación de ARN Extracelular (ERCC), [ 42 ] que posteriormente invirtió más de 100 millones de dólares en investigación de EV. En 2018 se anunció una segunda ronda de financiación. La inversión comercial en diagnósticos y terapias de EV también creció durante este tiempo.

Biogénesis

Vesículas extracelulares representadas por tamaño y origen.

Las vesículas y partículas extracelulares (VE) son liberadas por las células en diferentes formas y tamaños. Se han propuesto diversos subtipos de VE, con nombres como ectosomas , microvesículas , micropartículas , exosomas , oncosomas , cuerpos apoptóticos, entre otros. [ 5 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Estos subtipos de VE se han definido mediante diversas definiciones, a menudo superpuestas, basadas principalmente en la biogénesis (vía celular, identidad celular o tisular, condición de origen). [ 46 ] Sin embargo, los subtipos de VE también pueden definirse por tamaño, moléculas constituyentes, función o método de separación. Debido a las definiciones confusas y a veces contradictorias de los diferentes subtipos de VE, el consenso científico actual es que "vesícula extracelular" y sus variaciones son la nomenclatura preferida, a menos que se pueda demostrar un origen biogenético específico. [ 46 ] Los subtipos de VE pueden definirse por:

"a) características físicas de las VE, como el tamaño ("VE pequeñas" (VE pequeñas) y "VE medianas/grandes" (VE medianas/grandes), con rangos definidos, por ejemplo, respectivamente, <100 nm o <200 nm [pequeñas], o >200 nm [grandes y/o medianas]) o la densidad (baja, media, alta, con cada rango definido); b) composición bioquímica (VE CD63+/CD81+-, VE teñidas con anexina A5, etc.); o c) descripciones de las condiciones o la célula de origen (VE de podocitos, VE hipóxicas, oncosomas grandes , cuerpos apoptóticos)." [ 46 ]

Origen de la membrana plasmática

Los términos «ectosoma», «microvesícula» (MV) y «micropartícula» (MP) se refieren a partículas liberadas de la superficie celular. Técnicamente, las plaquetas de ciertos vertebrados (que brotan de los megacariocitos ), así como los glóbulos rojos (p. ej., de los humanos adultos), también cumplen la definición consensuada de EV. [ 46 ] Especialmente en el campo de la investigación de plaquetas, MP ha sido la nomenclatura estándar. La formación de ectosomas puede resultar, en algunos casos, de procesos dirigidos, y en otros, de fuerzas de cizallamiento o de la adhesión de la MP a una superficie.

Origen endosomal

La biogénesis de los exosomas comienza con el desprendimiento de invaginaciones endosomales hacia el cuerpo multivesicular (MVB), formando vesículas intraluminales (ILV). Si el MVB se fusiona con la membrana plasmática, las ILV se liberan como "exosomas". La primera publicación que utilizó el término "exosoma" para las VE lo presentó como sinónimo de "microvesícula". [ 47 ] El término también se ha utilizado para VE dentro de rangos de tamaño específicos, VE separadas mediante métodos específicos, o incluso para todas las VE.

cuerpos apoptóticos

Los cuerpos apoptóticos son vesículas extracelulares (VE) liberadas por células moribundas que experimentan apoptosis (muerte celular programada). Dado que las células apoptóticas suelen presentar fosfatidilserina (PS) en la bicapa externa de la membrana celular, los cuerpos apoptóticos tienden a externalizar la PS, aunque otras VE también pueden hacerlo. Los cuerpos apoptóticos pueden ser bastante grandes (de micras de diámetro), pero también pueden medir en el rango submicrométrico. Los cuerpos apoptóticos se utilizan para secuestrar mitocondrias que contienen especies reactivas de oxígeno (ERO) y para señalizar la fagocitosis y la destrucción de proteínas mediante digestión lisosomal . [ 48 ]

Oncosomas grandes

Además de las EV muy grandes liberadas durante la apoptosis, las células cancerosas, las neuronas y otras células pueden producir EV de tamaño micrométrico. Cuando son producidas por células cancerosas, estas partículas se denominan "oncosomas grandes" [ 49 ] [ 50 ] y pueden alcanzar 20 micras o más de diámetro. Los oncosomas grandes pueden alcanzar tamaños comparables a los de células individuales, pero no contienen núcleos completos. Se ha demostrado que contribuyen a la metástasis en un modelo de ratón y en un modelo de cultivo de fibroblastos humanos de cáncer de próstata. [ 51 ] La internalización celular de oncosomas grandes puede reprogramar células cerebrales no neoplásicas para que se dividan y migren en cultivos de tejido primario, y un mayor número de oncosomas grandes aislados de muestras de sangre de pacientes con glioblastoma se correlacionó con una progresión más avanzada de la enfermedad. [ 52 ]

Exóforos

Los exóferos son una clase de vesículas extracelulares (VE) grandes, de aproximadamente cuatro micras de diámetro, observadas en organismos modelo que van desde Caenorhabditis elegans [ 53 ] hasta ratones [ 54 ] . Cuando se modifican genéticamente para expresar proteínas agregantes, se observa que las neuronas secuestran los agregados en una porción de la célula y los liberan dentro de una VE grande llamada exófero . Se postula que son un mecanismo para la eliminación de material celular no deseado, incluidos agregados de proteínas y orgánulos dañados [ 53 ] . Los exóferos pueden permanecer conectados al cuerpo celular por un filamento membranoso delgado que se asemeja a un nanotubo de túnel [ 53 ] .

Migrasomas

Los migrasomas son vesículas extracelulares (VE) grandes, unidas a la membrana, con un diámetro de entre 0,5 y 3 micras, que se forman en los extremos de las fibras de retracción que quedan tras la migración celular, un proceso denominado "migracitosis". Los migrasomas pueden seguir llenándose de citosol y expandiéndose incluso cuando la célula de origen se aleja. Los migrasomas se observaron por primera vez en cultivos de células renales de rata, pero también son producidos por células de ratón y humanas. [ 55 ] Las mitocondrias dañadas pueden ser expulsadas de las células migrantes dentro de los migrasomas, lo que sugiere una función de esta VE en la homeostasis mitocondrial. [ 56 ] Los migrasomas pueden actuar como mecanismos de señalización para las células migratorias mediante la liberación de citocinas. [ 57 ] Los migrasomas permanecen parcialmente unidos a la célula madre y crean una especie de sistema nervioso extracelular para las células migratorias, permitiéndoles localizar objetivos para la actividad celular. [ 58 ] Los migrasomas también participan en el transporte de diversos tipos de ARN y en la regulación de la coagulación sanguínea. [ 59 ] [ 60 ]

Virus con envoltura

Los virus envueltos son un tipo de vesículas extracelulares (VE) producidas bajo la influencia de una infección viral. Es decir, el virión está compuesto por membranas celulares, pero contiene proteínas y ácidos nucleicos derivados del genoma viral. Algunos virus envueltos pueden infectar otras células incluso sin un virión funcional, cuando el material genómico se transfiere a través de las VE. Ciertos virus no envueltos también pueden reproducirse con la ayuda de las VE. [ 61 ]

Aislamiento

El estudio de las EV y su carga generalmente requiere la separación de una matriz biológica (como un fluido complejo o tejido) para poder analizar los componentes únicos de las EV. Se han utilizado muchos enfoques, incluyendo ultracentrifugación diferencial , ultracentrifugación con gradiente de densidad , cromatografía de exclusión por tamaño , ultrafiltración , electroforesis capilar , fraccionamiento de flujo de campo asimétrico y métodos de captura por afinidad/inmunoafinidad . [ 46 ] [ 62 ] [ 5 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 32 ] Cada método tiene sus propios resultados de recuperación y pureza: es decir, qué porcentaje de EV de entrada se obtiene y la proporción de componentes de EV "verdaderos" con respecto a los coaislados. La separación de EV también puede verse influenciada por variables preanalíticas. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] La combinación de diferentes técnicas de aislamiento aumenta la fiabilidad de los aislamientos de vesículas extracelulares. [ 70 ]

Caracterización

Análisis de EV a nivel poblacional

Las poblaciones separadas o concentradas de EVs pueden caracterizarse de varias maneras. Concentración total de moléculas en categorías como proteínas , lípidos o ácidos nucleicos . El recuento total de partículas en una preparación también puede estimarse, por ejemplo, mediante técnicas de dispersión de luz. Cada tecnología de medición puede tener un rango de tamaño específico para una cuantificación precisa, y las EVs muy pequeñas (<100  nm de diámetro) no son detectadas por muchas tecnologías. Las "huellas dactilares" moleculares de las poblaciones pueden obtenerse mediante tecnologías "ómicas" como la proteómica, la lipidómica y la RNómica, o mediante técnicas como la espectroscopia Raman . Los niveles generales de moléculas únicas también pueden medirse en la población, como tetraspaninas , fosfatidilserina o especies de ARN. Se ha propuesto que la pureza de una preparación de EVs puede estimarse examinando la relación de una medición a nivel de población con otra, por ejemplo, la relación de proteína total o lípido total con partículas totales.

Análisis de partículas individuales

Se necesitan métodos especializados para estudiar las VE a nivel de partícula individual. El desafío para cualquier método de partícula única propuesto es identificar la VE individual como una partícula única de bicapa lipídica y proporcionar información adicional como tamaño, proteínas de superficie o contenido de ácido nucleico. Los métodos que se han utilizado con éxito para el análisis de VE individuales incluyen microscopía óptica y citometría de flujo (para VE grandes, generalmente >200  nm), detección de pulsos resistivos sintonizables para evaluar el tamaño, la concentración y el potencial zeta de las VE, así como microscopía electrónica (sin límite inferior) e inmunomicroscopía electrónica, imagen de reflectancia interferométrica de partícula única (hasta aproximadamente 40  nm) y nanocitometría de flujo (también hasta 40  nm). Algunas tecnologías permiten el estudio de VE individuales sin una separación previa extensa de una matriz biológica: por ejemplo, la microscopía electrónica y la citometría de flujo.

Marcadores enriquecidos y empobrecidos

Para demostrar la presencia de EV en una preparación, así como el agotamiento relativo de partículas o moléculas que no son EV, son necesarios marcadores enriquecidos y empobrecidos en EV: [ 71 ] Por ejemplo, las directrices MISEV2018 recomiendan:

Al menos un marcador asociado a la membrana como evidencia de la bicapa lipídica (por ejemplo, una proteína tetraspanina).
Al menos un marcador citoplasmático, pero idealmente asociado a la membrana, para demostrar que la partícula no es simplemente un fragmento de membrana.
Al menos un marcador "negativo" o "agotado": un marcador "celular profundo", un marcador de una partícula que no es una EV o una molécula soluble que no se cree que esté enriquecida en las EV. [ 46 ]

Por lo general, pero no necesariamente, los marcadores enriquecidos o empobrecidos en EV son proteínas que pueden detectarse mediante Western blot, citometría de flujo, ELISA, espectrometría de masas u otros métodos ampliamente disponibles. Se cree que el análisis de marcadores empobrecidos es particularmente importante, ya que de lo contrario no se puede afirmar la pureza de una preparación de EV. Sin embargo, la mayoría de los estudios de EV anteriores a 2016 no respaldaron las afirmaciones de la presencia de EV al mostrar marcadores enriquecidos, y <5% midieron la presencia de posibles coaislados/contaminantes. [ 72 ] A pesar de la gran necesidad, la comunidad de investigación de EV aún no dispone de una lista de contaminantes de EV. Un estudio reciente sugirió la separación de EV basada en gradiente de densidad de fluidos biológicos como una configuración experimental para compilar una lista de contaminantes para EV, basada en el análisis diferencial de fracciones enriquecidas en EV frente a fracciones enriquecidas en proteínas solubles. [ 73 ] Proteínas solubles en sangre, la proteína de Tamm-Horsfall (uromodulina) en orina, o proteínas del núcleo , aparato de Golgi , retículo endoplasmático o mitocondrias en células eucariotas. Estas últimas proteínas pueden encontrarse en vesículas extracelulares grandes o en cualquier vesícula extracelular, pero se espera que estén menos concentradas en la vesícula extracelular que en la célula. [ 46 ]

Función

Se han atribuido a las vesículas extracelulares una amplia variedad de funciones biológicas.

  • "Eliminación de basura": eliminación de materiales no deseados
  • Transferencia de proteínas funcionales
  • Transferencia de ADN y ARN funcionales
  • Reciclaje molecular o "nutrición"
  • Señalización a la célula receptora a través de receptores de superficie celular o endosomales.
  • Creación de un nicho metastásico para el cáncer.
  • Orientación a través del entorno
  • Detección de quórum
  • Mediación de la interacción huésped-comensal o parásito/patógeno [ 74 ]

Importancia clínica

Envejecimiento

Las vesículas extracelulares (VE) se han relacionado con la senescencia. Generalmente se cree que la secreción de vesículas extracelulares aumenta con la edad debido al daño del ADN o las mitocondrias y la peroxidación lipídica. [ 75 ] Se ha demostrado que los exosomas liberados por las células senescentes contienen microARN (miRNA) que contribuyen al envejecimiento. [ 76 ] Los miRNA desempeñan un papel esencial en la senescencia al regular negativamente los supresores de p53, por ejemplo. [ 77 ] 

Además, las VE desempeñan un papel en la inflamación crónica general. El transporte interorgánico de VE puede implicar que una enfermedad promueva el avance de otra, como ocurre con la EHGNA y el desarrollo de la aterosclerosis. Las VE liberadas por los hepatocitos afectados por esteatosis inducen la liberación de moléculas inflamatorias por parte de las células endoteliales cultivadas conjuntamente con ellas. Estas células también muestran una mayor actividad de NF-κB. Por lo tanto, se ha demostrado que las VE liberadas por los hepatocitos en condiciones de EHGNA causan inflamación del endotelio vascular y promueven la aterosclerosis. [ 78 ]

Las VE también poseen potencial senolítico. Se ha demostrado que las VE obtenidas de células derivadas de cardioesferas en ratas jóvenes revierten los procesos de senescencia en ratas envejecidas. La resistencia y la función cardiovascular de las ratas mayores mejoraron al recibir una transfusión de VE de animales más jóvenes. Por lo tanto, se cree que las VE son prometedoras como tratamiento antienvejecimiento en humanos. [ 79 ]

Coagulación

Los estudios indican que las EV pueden tener un efecto procoagulante en diversas enfermedades. [ 80 ] Las EV pueden expresar fosfatidilserina (PS) en su superficie. La PS es un fosfolípido aniónico y, por lo tanto, las EV con PS proporcionan una superficie cargada negativamente que puede facilitar la formación de complejos de coagulación. En condiciones patológicas, las EV a veces pueden expresar factor tisular (FT). El FT es el iniciador más potente de la cascada de coagulación y, en condiciones normales, se encuentra principalmente en el tejido subvascular.

Enfermedad

Se cree que las EV desempeñan un papel en la propagación de diferentes enfermedades. [ 81 ] [ 43 ] [ 82 ] Los estudios han demostrado que las células tumorales envían EV para enviar señales a las células residentes diana, lo que puede conducir a la invasión y metástasis tumoral. [ 83 ] [ 84 ] Estudios in vitro de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que los astrocitos que acumulan beta amiloide liberan EV que causan apoptosis neuronal . [ 85 ] El contenido de las EV también se vio afectado por la exposición a beta amiloide y se encontró ApoE más alta en las EV secretadas por astrocitos expuestos a beta amiloide. [ 86 ] Un mecanismo oncogénico ilustra cómo las células de leucemia linfoblástica aguda proliferativas producen vesículas extracelulares y pueden atacar y comprometer un sistema hematopoyético sano durante el desarrollo de la leucemia. [ 87 ]

longevidad de las células T

El destino de las células T puede determinarse mediante la transferencia de telómeros a través de vesículas extracelulares (VE) desde células presentadoras de antígenos (CPA). Las células T que adquieren telómeros de esta manera recuperan características similares a las de las células madre, evitando la senescencia. La creación de células T de memoria de larga duración mediante la inyección de telómeros en VE mejora la memoria inmunológica a largo plazo. [ 88 ]

Como biomarcadores

Se ha sugerido que las vesículas extracelulares que transportan ácidos nucleicos podrían servir como biomarcadores de enfermedades, especialmente en trastornos neurológicos donde es difícil evaluar directamente la patología subyacente.

Las VE facilitan la comunicación entre diferentes partes del sistema nervioso central (SNC) [ 89 ] y, por lo tanto, las VE encontradas en la sangre de pacientes neurológicos contienen moléculas implicadas en enfermedades neurodegenerativas [ 90 ] . Las VE que transportan carga mieloide, por ejemplo, se han reconocido desde hace tiempo como un biomarcador de inflamación cerebral [ 91 ] . Además, se ha descubierto que los ácidos nucleicos correspondientes a la proteína precursora de amiloide beta (APP), Aβ42 , BACE1 y los biomarcadores de proteína tau están asociados con diferentes enfermedades neurodegenerativas [ 92 ] .

Por lo tanto, el uso de vesículas extracelulares (VE) para perfilar los patrones de expresión de ARN podría ayudar a diagnosticar ciertas enfermedades antes de que el paciente presente síntomas. Exosome Diagnostic (Cambridge, MA, EE. UU.), por ejemplo, posee una patente para la detección de enfermedades neurodegenerativas y lesiones cerebrales basada en la medición de ARN (ARNm, ARNm pequeño, ARNi o ARNsh) asociados con VE derivadas del líquido cefalorraquídeo. [ 93 ]

Trabajos posteriores han ampliado el potencial diagnóstico y predictivo de las EV más allá de los contextos neurológicos. Estudios recientes han demostrado el uso de las EV como biomarcadores mínimamente invasivos en la detección de enfermedades y la estratificación de la inmunoterapia. Se ha demostrado que el perfilado de EV derivadas de suero y tejido captura la comunicación inmuno-tumoral y se correlaciona con la progresión de la enfermedad y el pronóstico. [ 94 ] [ 95 ] Investigaciones complementarias han demostrado que la carga de ácidos nucleicos y proteínas derivadas de las EV puede reflejar estados de activación inmunitaria y dinámica de la enfermedad en trastornos autoinmunes y hematológicos. [ 96 ] [ 97 ] En un estudio de 2025 publicado en Science Advances , se demostró que los perfiles transcriptómicos de EV derivadas de células B predicen la respuesta del paciente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en el melanoma, proporcionando una herramienta mínimamente invasiva para optimizar la selección de la inmunoterapia. [ 98 ] Estos hallazgos resaltan el doble papel de las EV como biomarcadores diagnósticos y herramientas de apoyo a la toma de decisiones en la inmuno-oncología de precisión.

Referencias

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