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beta amiloide

El beta amiloide ( Aβ , Abeta o beta-amiloide ) designa péptidos de 36 a 43 aminoácidos que son el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros...

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El beta amiloide ( Aβ , Abeta o beta-amiloide ) designa péptidos de 36 a 43 aminoácidos que son el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer . [ 2 ] Los péptidos derivan de la proteína precursora amiloide-beta (APP), que es escindida por la beta secretasa y la gamma secretasa para producir Aβ en un proceso dependiente del colesterol y la presentación del sustrato . [ 3 ] Tanto las neuronas como los oligodendrocitos producen y liberan Aβ en el cerebro, contribuyendo a la formación de placas amiloides. [ 4 ] Las moléculas de Aβ pueden agregarse para formar oligómeros solubles flexibles que pueden existir en varias formas. Ahora se cree que ciertos oligómeros mal plegados (conocidos como "semillas") pueden inducir a otras moléculas de Aβ a adoptar también la forma oligomérica mal plegada, lo que conduce a una reacción en cadena similar a una infección priónica . Los oligómeros son tóxicos para las células nerviosas . [ 5 ] La otra proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau , también forma oligómeros mal plegados similares a priones, y hay cierta evidencia de que el Aβ mal plegado puede inducir el mal plegamiento de tau. [ 6 ] [ 7 ]

Un estudio ha sugerido que la APP y su potencial amiloide tienen orígenes antiguos, que se remontan a los primeros deuterostomos . [ 8 ]

Función normal

La función normal de Aβ aún no se conoce. [ 9 ] Aunque algunos estudios en animales han demostrado que la ausencia de Aβ no conduce a ninguna pérdida obvia de función fisiológica, [ 10 ] [ 11 ] se han descubierto varias actividades potenciales para Aβ, incluyendo la activación de enzimas quinasas , [ 12 ] [ 13 ] protección contra el estrés oxidativo , [ 14 ] [ 15 ] regulación del transporte de colesterol , [ 16 ] [ 17 ] funcionamiento como factor de transcripción , [ 18 ] [ 19 ] y actividad antimicrobiana (potencialmente asociada con la actividad proinflamatoria de Aβ ) . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

El sistema glinfático elimina los desechos metabólicos del cerebro de los mamíferos, y en particular el péptido beta-amiloide. [ 23 ] Diversas proteasas han sido implicadas en estudios genéticos y bioquímicos como responsables del reconocimiento y la degradación del péptido beta-amiloide; entre ellas se incluyen la enzima degradadora de insulina [ 24 ] y la proteasa de presecuencia. [ 25 ] La tasa de eliminación aumenta significativamente durante el sueño. [ 26 ] Sin embargo, se desconoce la importancia del sistema glinfático en la eliminación del péptido beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. [ 27 ]

Estrategias de intervención

El péptido Aβ es el componente principal de las placas amiloides que se forman en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. [ 28 ] El Aβ también puede formar los depósitos que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral . [ 28 ] Las placas están compuestas por oligómeros de Aβ agregados llamados fibrillas amiloides , un plegamiento proteico compartido por otros péptidos como los priones asociados con la enfermedad por plegamiento incorrecto de proteínas, también conocida como proteinopatía . [ 28 ]

enfermedad de Alzheimer

La " hipótesis amiloide " —que el Aβ, ya sea presente en las placas o como oligómeros que pueden actuar fuera de ellas, es responsable de la patología de la enfermedad de Alzheimer— ha sido la hipótesis dominante durante unos treinta años hasta 2025, pero no está establecida de forma concluyente, especialmente porque con el tiempo se ha hecho evidente que existen muchas causas de Alzheimer (aparte de las personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, que está claramente impulsada por el Aβ), y porque muchas personas que tienen placas nunca desarrollan Alzheimer. [ 28 ] [ 29 ] Los científicos en este campo se han preguntado si las placas podrían ser una respuesta al proceso de la enfermedad, en lugar de su causa. [ 30 ]

Las investigaciones sugieren que las formas oligoméricas solubles del péptido beta-amiloide podrían ser agentes causantes del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [ 31 ] Generalmente se cree que los oligómeros de Aβ son los más tóxicos. [ 32 ] Varios estudios genéticos, de biología celular, bioquímicos y en animales, utilizando modelos experimentales, respaldan el concepto de que el Aβ desempeña un papel central en el desarrollo de la patología de la enfermedad de Alzheimer. [ 33 ] [ 34 ]

El Aβ cerebral está elevado en personas con enfermedad de Alzheimer esporádica. El Aβ es el principal constituyente del amiloide parenquimatoso y vascular cerebral; contribuye a las lesiones cerebrovasculares y es neurotóxico. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] No se ha resuelto cómo se acumula el Aβ en el sistema nervioso central y posteriormente inicia la enfermedad de las células. Se han centrado esfuerzos significativos en los mecanismos responsables de la producción de Aβ, incluidas las enzimas proteolíticas gamma- y β-secretasas que generan Aβ a partir de su proteína precursora, APP (proteína precursora amiloide). [ 36 ] [ 37 ] El Aβ circula en el plasma, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el líquido intersticial cerebral (LIS) principalmente como Aβ40 soluble. [ 33 ] [ 38 ] Las placas amiloides contienen tanto Aβ40 como Aβ42, [ 39 ] mientras que el amiloide vascular es predominantemente el Aβ40 más corto. Se encontraron varias secuencias de Aβ en ambas lesiones. [ 40 ] [ 41 ]

Se ha implicado el aumento de los niveles totales de Aβ o de la concentración relativa de Aβ40 y Aβ42 (donde el primero se concentra más en las placas cerebrovasculares y el segundo en las placas neuríticas ) [ 42 ] en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, tanto familiar como esporádica. Debido a su naturaleza más hidrofóbica, el Aβ42 es la forma más amiloidogénica del péptido. Sin embargo, se sabe que la secuencia central KLVFFAE forma amiloide por sí sola y probablemente constituye el núcleo de la fibrilla. [ 43 ]

Cáncer

Aunque el Aβ se ha relacionado con el desarrollo del cáncer , lo que ha impulsado estudios sobre diversos tipos de cáncer para dilucidar la naturaleza de sus posibles efectos, los resultados son en gran medida inconclusos. Se han evaluado los niveles de Aβ en relación con varios tipos de cáncer, incluidos el esofágico , el colorrectal , el pulmonar y el hepático , en respuesta a las reducciones observadas en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en los supervivientes de estos cánceres. Se demostró que todos los cánceres estaban asociados positivamente con niveles elevados de Aβ, en particular los cánceres hepáticos. [ 44 ] Sin embargo, esta dirección de la asociación aún no se ha establecido. Estudios centrados en líneas celulares de cáncer de mama humano han demostrado además que estas células cancerosas muestran un mayor nivel de expresión de la proteína precursora amiloide. [ 45 ]

síndrome de Down

Los adultos con síndrome de Down presentaron acumulación de amiloide asociada con evidencia de enfermedad de Alzheimer, incluyendo deterioro en el funcionamiento cognitivo, la memoria, los movimientos motores finos, el funcionamiento ejecutivo y las habilidades visoespaciales. [ 46 ]

Formación

El péptido Aβ se forma tras la escisión secuencial de la proteína precursora amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana de función indeterminada. La APP puede ser escindida por las enzimas proteolíticas α- , β- y γ-secretasa ; la proteína Aβ se genera por la acción sucesiva de las β- y γ-secretasas. La γ-secretasa, que produce el extremo C-terminal del péptido Aβ, escinde dentro de la región transmembrana de la APP y puede generar varias isoformas de 30 a 51 residuos de aminoácidos . [ 47 ] Las isoformas más comunes son Aβ 40 y Aβ 42 ; la forma más larga se produce típicamente por escisión en el retículo endoplasmático , mientras que la forma más corta se produce por escisión en la red trans- Golgi . [ 48 ]

Genética

Las mutaciones autosómicas dominantes en APP causan la enfermedad de Alzheimer hereditaria de inicio temprano (EA familiar, EAf). Esta forma de EA representa no más del 10% de todos los casos, y la gran mayoría de la EA no está acompañada por dichas mutaciones. [ 49 ] Sin embargo, es probable que la enfermedad de Alzheimer familiar sea el resultado de un procesamiento proteolítico alterado . Esto se evidencia por el hecho de que muchas mutaciones que conducen a la EAf ocurren cerca de los sitios de escisión de la γ-secretasa en APP. [ 50 ] Una de las mutaciones más comunes que causan EAf, la mutación de Londres , ocurre en el codón 717 del gen APP, [ 51 ] [ 52 ] y resulta en una sustitución del aminoácido valina por isoleucina. El análisis histoquímico de la mutación APP V717I ha revelado una patología Aβ extensa en todo el neuroeje, así como una angiopatía amiloide cerebral (AAC) generalizada. [ 53 ]

El gen de la proteína precursora amiloide se encuentra en el cromosoma 21 y, en consecuencia, las personas con síndrome de Down tienen una incidencia muy alta de enfermedad de Alzheimer. [ 54 ]

Estructura y toxicidad

Se suele pensar que el beta amiloide es intrínsecamente desestructurado , lo que significa que en solución no adquiere un plegamiento terciario único , sino que adopta un conjunto de estructuras. Por lo tanto, no se puede cristalizar y la mayor parte del conocimiento estructural sobre el beta amiloide proviene de RMN y dinámica molecular . Los primeros modelos derivados de RMN de un polipéptido de 26 aminoácidos del beta amiloide (Aβ 10-35) muestran una estructura de bobina colapsada desprovista de un contenido significativo de estructura secundaria . [ 55 ] Sin embargo, la estructura de RMN más reciente (2012) de (Aβ 1-40) tiene una estructura secundaria y terciaria significativa. [ 1 ] Los estudios de dinámica molecular de intercambio de réplicas sugirieron que el beta amiloide puede, de hecho, adoptar múltiples estados estructurales discretos; [ 56 ] estudios más recientes identificaron una multiplicidad de grupos conformacionales discretos mediante análisis estadístico. [ 57 ] Mediante simulaciones guiadas por RMN, el amiloide beta 1-40 y el amiloide beta 1-42 también parecen presentar estados conformacionales muy diferentes, [ 58 ] siendo el extremo C del amiloide beta 1-42 más estructurado que el del fragmento 1-40.

Las condiciones de baja temperatura y baja salinidad pueden permitir la formación de oligómeros pentaméricos en forma de disco desprovistos de estructura beta. [ 59 ] Por el contrario, los oligómeros solubles preparados en presencia de detergentes parecen presentar un contenido sustancial de láminas beta con un carácter mixto paralelo y antiparalelo, diferente de las fibrillas; [ 60 ] los estudios computacionales sugieren un motivo beta-giro-beta antiparalelo en lugar de uno para los oligómeros incrustados en la membrana. [ 61 ]

Investigación en inmunoterapia

La inmunoterapia puede estimular el sistema inmunitario del huésped para que reconozca y ataque el Aβ, o bien proporcionar anticuerpos que prevengan la deposición de placas o mejoren la eliminación de placas u oligómeros de Aβ. La oligomerización es un proceso químico que convierte moléculas individuales en una cadena compuesta por un número finito de moléculas. La prevención de la oligomerización del Aβ se ha ejemplificado mediante la inmunización activa o pasiva contra el Aβ. En este proceso, se utilizan anticuerpos contra el Aβ para disminuir los niveles de placas cerebrales. Esto se logra promoviendo la eliminación por parte de la microglía y/o redistribuyendo el péptido del cerebro a la circulación sistémica. Entre los anticuerpos dirigidos contra el Aβ que se probaron en ensayos clínicos se incluyen aducanumab , bapineuzumab , crenezumab , gantenerumab , lecanemab y solanezumab . [ 62 ] [ 63 ]

Medición de la beta-amiloide

Micrografía que muestra la proteína beta amiloide (marrón) en placas amiloides de la corteza cerebral (parte superior izquierda de la imagen) y vasos sanguíneos cerebrales (parte derecha de la imagen) mediante inmunotinción.

Los compuestos de imagen, en particular el compuesto B de Pittsburgh (6-OH-BTA-1, una tioflavina ), pueden unirse selectivamente al péptido beta-amiloide in vitro e in vivo. Esta técnica, combinada con la tomografía por emisión de positrones (PET ), se utiliza para visualizar áreas de depósitos de placa en personas con Alzheimer. [ 64 ]

Post mortem o en biopsias de tejido

La proteína beta amiloide se puede medir semicuantitativamente mediante inmunotinción , lo que también permite determinar su localización. La beta amiloide puede ser principalmente vascular, como en la angiopatía amiloide cerebral , o en placas amiloides en la sustancia blanca . [ 65 ]

Un método sensible es ELISA, que es un ensayo inmunoenzimático que utiliza un par de anticuerpos que reconocen el beta amiloide. [ 66 ] [ 67 ]

La microscopía de fuerza atómica , que puede visualizar superficies moleculares a nanoescala, puede utilizarse para determinar el estado de agregación del beta amiloide in vitro. [ 68 ]

La microespectroscopia vibracional es un método sin marcadores que mide la vibración de las moléculas en muestras de tejido. [ 69 ] Las proteínas amiloides como Aβ pueden detectarse con esta técnica debido a su alto contenido de estructuras de lámina β. [ 70 ]

La interferometría de polarización dual es una técnica óptica que permite medir las primeras etapas de la agregación midiendo el tamaño y la densidad molecular a medida que las fibrillas se alargan. [ 71 ] [ 72 ] Estos procesos de agregación también pueden estudiarse en estructuras de bicapa lipídica. [ 73 ]

Véase también

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