Aquasome

Los aquasomas son sistemas de nanopartículas autoensamblables que transportan fármacos y están compuestos por tres capas: un núcleo cerámico , una capa de oligómero y una molécula bioquímicamente activa encapsulada . Los aquasomas se utilizan para la administración dirigida de fármacos con el fin de lograr efectos terapéuticos específicos, y son biocompatibles , biodegradables y estables. Gracias a su estructura, los aquasomas pueden transportar diversos tipos de sustratos y se pueden utilizar en aplicaciones como la administración de antígenos , insulina y hemoglobina .

Los aquasomas fueron investigados por primera vez por Kossovsky et al. en 1996 en experimentos que proponían su uso en sistemas de administración de antígenos, fármacos y hemoglobina. ^{[ 2 ]} Esta investigación inicial describió los aquasomas como autoensamblables, con un novedoso proceso de modificación de la superficie que permitía la inmovilización de fármacos en la superficie. ^{[ 2 ]} La investigación tenía como objetivo abordar la desnaturalización molecular de fármacos polipeptídicos . ^{[ 2 ]} Kossovsky et al. sugirieron que este sistema sería capaz de combatir los agentes degradantes físicos y químicos que afectan a las moléculas bioactivas, preservando al mismo tiempo la estructura molecular del fármaco. ^{[ 2 ]}

Desde esta exploración inicial, la comprensión de la composición y las aplicaciones de los aquasomas ha aumentado. Tras la síntesis de cada capa individual, los aquasomas se autoensamblan en partículas de triple capa. Esta estructura permite que los aquasomas administren y liberen fármacos poco solubles de forma controlada. La administración de estos fármacos dentro de los aquasomas aumenta su solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad. Estos fármacos se adsorben en la superficie del aquasoma, formando su tercera capa, que le confiere propiedades bioactivas.

Estructura

Los aquasomas forman una estructura de tres capas, compuesta por un núcleo recubierto de oligómero de polihidroxilo sobre el cual se carga el fármaco. Las moléculas bioquímicamente activas pueden interactuar con el núcleo recubierto mediante diferentes fuerzas de Van der Waals , fuerzas entrópicas y enlaces iónicos y no covalentes . ^[³^] La estructura de los aquasomas les permite transportar una variedad de sustratos (sustancias químicas), facilitando aplicaciones como la administración y protección de proteínas y péptidos , y la administración de ácidos nucleicos para aplicaciones de terapia génica . ^[¹^]

El núcleo sólido de los aquasomas, hecho de material cerámico o polimérico , se atribuye a la estabilidad estructural de la nanopartícula en sí, y puede resultar en una mejor solubilidad y biocompatibilidad del fármaco. ^{[ 1 ]} También se ha demostrado que diferentes diseños de núcleo afectan las propiedades de liberación controlada de la molécula del fármaco. Un material de núcleo comúnmente utilizado es el fosfato de calcio cerámico , que se encuentra naturalmente en el cuerpo. ^{[ 1 ]} La hidroxiapatita , que se encuentra en el hueso, es otro material de núcleo comúnmente utilizado. Se ha demostrado que los núcleos de hidroxiapatita contribuyen a la administración dirigida de antígenos de hepatitis B encapsulados intracelularmente. ^{[ 1 ]}

La segunda capa de los aquasomas es la capa de carbohidratos , sobre la cual se adsorbe el fármaco. Debido a la acción de los carbohidratos como deshidroprotectores, se ha demostrado que funcionan como estabilizadores naturales para preservar la conformación (forma) de los fármacos blandos . ^{[ 1 ]} La propiedad deshidroprotectora de la capa de carbohidratos también permite proteger la molécula bioquímicamente activa de la deshidratación y la degradación proteica . ^{[ 1 ]}

El tamaño de los aquasomas varía de 60 a 300 nanómetros, de ahí su caracterización como portadores de fármacos en nanopartículas. ^{[ 2 ]} La nanoescala de los aquasomas les confiere una alta relación superficie-volumen. Cuanto menor es el núcleo, mayor es la relación superficie-volumen, lo que aumenta la capacidad de carga de fármacos del aquasoma. ^{[ 3 ]} Los aquasomas poseen propiedades similares al agua debido a la presencia del recubrimiento de carbohidratos, lo que les permite proteger y preservar moléculas biológicas frágiles. El tamaño de las partículas de aquasoma aumenta en función de la relación entre la concentración del núcleo y el recubrimiento debido a la disponibilidad de partículas de núcleo de superficie libre para el material de recubrimiento. ^{[ 1 ]}

El proceso de autoensamblaje de los aquasomas en su estructura trilaminar se logra mediante enlaces no covalentes e iónicos, junto con las propiedades fisicoquímicas de sus componentes. Las nanopartículas de fosfato de calcio se forman antes de que la capa de carbohidratos se adsorba sobre la superficie del núcleo a través de interacciones electrostáticas . Posteriormente, se añaden capas a la estructura para alcanzar el tamaño deseado, mientras que los polímeros reticulados contribuyen a una mayor estabilización. El proceso de sonicación durante la reacción del fosfato disódico de hidrógeno y el cloruro de calcio para preparar fosfato de calcio influye en el proceso de autoensamblaje de los aquasomas al aumentar la energía libre superficial del núcleo preparado. Este proceso de ensamblaje permite el diseño de aquasomas para aplicaciones específicas de administración de fármacos. ^{[ 3 ]}

La estructura de los aquasomas puede contribuir a la liberación controlada de fármacos, su estabilidad y la focalización intracelular del fármaco. Otros sistemas de administración de fármacos con nanopartículas de uso común incluyen niosomas , liposomas y vesosomas , cuyas composiciones contribuyen a diferentes propiedades de la nanopartícula resultante en comparación con los aquasomas. Los niosomas están compuestos de surfactantes no iónicos y estructuras de bicapa, lo que les permite encapsular fármacos hidrofílicos e hidrofóbicos . Los liposomas están compuestos de fosfolípidos y una estructura de bicapa similar a la de los niosomas, y pueden administrar fármacos tóxicos o poco solubles. Los vesosomas tienen una estructura de núcleo-corteza similar a la de los aquasomas, pero contienen un núcleo de bicapa lipídica y una cubierta polimérica, mientras que los aquasomas consisten en un núcleo cerámico o polimérico y una capa de carbohidratos. Los vesosomas se utilizan para encapsular agentes de imagen y para ayudar en técnicas de imagen como la resonancia magnética (RM) . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Preparación

Las tres unidades principales de los aquasomas se fabrican conjuntamente mediante autoensamblaje , un proceso termodinámicamente controlado que organiza las subunidades de un sistema de manera que se obtenga la menor energía libre de Gibbs disponible, conocida como ΔG. El autoensamblaje, como proceso de mezcla, ofrece una alta precisión y control sobre los tamaños a escala nanométrica, lo cual es especialmente relevante para los aquasomas, que existen en esta escala. Las tres capas de los aquasomas pueden sintetizarse de forma diferente utilizando diversas técnicas, dependiendo de las funciones previstas o los efectos terapéuticos deseados. ^{[ 1 ]} El esquema general de fabricación de aquasomas implica una síntesis secuencial de un núcleo nanocristalino , seguida de un recubrimiento de polihidroxi y finalizada con la integración de moléculas bioactivas. A lo largo de este proceso, se incluyen varias etapas intermitentes que implican filtrado y purificación selectivos para eliminar subproductos y aislar los productos deseados para su posterior procesamiento. ^{[ 1 ]}

Capa central

El núcleo de un aquasoma puede estar hecho de materiales cerámicos o poliméricos . Ejemplos de tales polímeros incluyen acrilatos y gelatina . Sin embargo, debido a que los materiales cerámicos son más ordenados debido a su estructura cristalina natural, se prefieren con mayor frecuencia como tipo de material para el núcleo. ^{[ 1 ]} Algunos de los materiales cerámicos más comunes utilizados en la formación de un núcleo de aquasoma incluyen óxido de estaño , fosfato de calcio e incluso diamante . Otra característica que proporcionan los materiales cerámicos es una unión mejorada de la capa de carbohidratos debido a la alta energía superficial presente en la superficie ordenada. La afinidad de unión de la capa de carbohidratos también reduce la tensión superficial para su unión al núcleo cerámico. ^{[ 2 ]} Los primeros aquasomas fabricados con un núcleo nanocristalino utilizando material cerámico se detallan en Kossovsky et al. en 1996. ^{[ 2 ]} Las nanopartículas cerámicas de fosfato de calcio ( brushita ) se prepararon por primera vez mediante el método de precipitación en solución y sonicación . ^{[ 2 ]} Los métodos de precipitación son las técnicas más comunes empleadas para sintetizar el núcleo de un aquasoma, ya que ofrecen control sobre la homogeneidad y pureza de los productos precipitados, características importantes del diseño de la estructura del núcleo. ^{[ 1 ]} Una vez preparados los núcleos, se separan por centrifugación y luego se lavan para eliminar cualquier subproducto salino del proceso de precipitación en solución. Finalmente, los núcleos lavados se pasan a través de un filtro Millipore para aislar selectivamente partículas del núcleo de un tamaño determinado. ^{[ 2 ]}

capa de carbohidratos

Después de sintetizar y purificar el núcleo, se agrega la capa de carbohidratos a su superficie. Los materiales de recubrimiento comunes suelen ser oligómeros polihidroxilados como celobiosa , citrato , lactosa y sacarosa . ^[²^] Esta capa parece ser importante para las propiedades de los aquasomas, ya que influye en varias características del fármaco, incluyendo la adsorción, la estabilidad molecular y la conformación (forma), y actúa como un deshidroprotector. ^[¹^] La adición de la capa de carbohidratos a la superficie del núcleo nanocristalino se lleva a cabo comúnmente por adsorción pasiva a través de incubación y sonicación . De manera similar al procesamiento del núcleo, la capa de carbohidratos se somete a centrifugación, lavado y sonicación adicional seguida de secado con aire caliente. ^[¹^]

Capa de moléculas bioactivas

Finalmente, la molécula bioactiva de interés se carga en la capa de carbohidratos. Este proceso suele realizarse mediante liofilización o adsorción pasiva, y posteriormente se caracteriza el aquasoma completamente funcionalizado. ^{[ 1 ]}

Caracterización

La precipitación en solución como técnica de síntesis del núcleo produce nanopartículas de tamaño homogéneo, lo que puede ser ventajoso para controlar propiedades físicas específicas como la tensión superficial y la densidad de empaquetamiento de los átomos en una estructura de red cristalina . ^{[ 1 ]} Los métodos más comunes para caracterizar la distribución del tamaño de las nanopartículas y la morfología del núcleo en los aquasomas incluyen la microscopía electrónica de barrido (SEM) y la microscopía electrónica de transmisión (TEM). En un estudio de Kommimeni et al. en 2012, los investigadores emplearon TEM para verificar que las partículas cerámicas eran esféricas y también en el rango nanométrico aceptable para los aquasomas. ^[⁶^] El tamaño del recubrimiento de carbohidratos también se puede caracterizar usando SEM y TEM, pero la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se utiliza comúnmente para comprobar la presencia del recubrimiento. En un estudio de Kommimeni et al. en 2020, se utilizó FTIR para confirmar la presencia del recubrimiento analizando las bandas de los espectros IR que corresponden a los grupos funcionales del núcleo o de la capa de azúcar. ^[⁶^]

El fármaco bioactivo cargado en el aquasoma puede caracterizarse de diversas maneras según su clasificación molecular. En el estudio de Kossovsky et al. (1996), que analizó el efecto de la insulina como fármaco bioactivo de interés, se empleó el marcaje con inmunogold. Mediante esta técnica, se pudieron observar las diferentes eficiencias de unión de los recubrimientos de carbohidratos a la insulina. ^{[ 2 ]}

Aplicaciones

Administración de medicamentos

La estructura de los aquasomas permite la administración dual de fármacos, es decir, la administración simultánea de dos fármacos. Esta práctica busca mejorar la eficacia terapéutica y reducir los efectos secundarios de los fármacos administrados. Dichos sistemas pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes que padecen múltiples enfermedades. Los desafíos en la administración dual de fármacos incluyen el control independiente de las tasas de liberación de cada uno de los fármacos cargados en el sistema. En un estudio de 2019 realizado por Damera et al., se utilizaron aquasomas para administrar albúmina de suero bovino (BSA) en combinación con uno de tres fármacos terapéuticos ( cumarina 153 , warfarina e ibuprofeno ), lo que permitió la liberación simultánea de una molécula bioactiva y un fármaco hidrofóbico . ^{[ 7 ]} Damera et al. sugirieron que la administración dual de fármacos fue posible gracias a que la capa de moléculas bioactivas del aquasoma era BSA. Esta capa de BSA interactuó con los fármacos terapéuticos hidrofóbicos, y se demostró que la fuerza de las interacciones de unión afectaba el comportamiento de liberación de los fármacos. La administración dual de fármacos con aquasomas se muestra prometedora para el tratamiento de pacientes con enfermedades coexistentes junto con hipoalbuminemia , ya que la albúmina de la BSA puede tratar la hipoalbuminemia mientras que el fármaco adicional trata la enfermedad. ^{[ 7 ]}

Administración de hemoglobina

Los aquasomas se han explorado como transportadores de hemoglobina en todo el cuerpo. En un estudio de 2002 realizado por Khopade, Khopade y Jain, se utilizaron aquasomas como sustitutos de los glóbulos rojos con hemoglobina unida a la superficie del oligómero . En esta aplicación, los aquasomas demostraron una toxicidad mínima al tiempo que se obtuvo un contenido de hemoglobina del 80 %, suministrando sangre y oxígeno de manera similar a los glóbulos rojos normales. ^{[ 8 ]} Se ha demostrado que los aquasomas de hemoglobina con núcleos esféricos de hidroxiapatita conservan la afinidad por el oxígeno y la cooperatividad durante 30 días en ratas in vivo, sin causar hemólisis de glóbulos rojos ni coagulación sanguínea , lo que demuestra su potencial como transportadores de oxígeno eficaces. Además, los aquasomas protegieron la hemoglobina de la degradación manteniendo su función. La exploración futura de los aquasomas como transportadores de hemoglobina podría explorar la liberación controlada de los propios aquasomas para imitar las propiedades típicas de liberación de oxígeno y así ayudar en aplicaciones biomédicas que requieren la focalización y administración específicas de hemoglobina. ^{[ 8 ]}

Administración de insulina

Los aquasomas con núcleos cerámicos de fosfato de calcio pueden ser útiles para la administración farmacéutica de sustratos como la insulina , donde la acción del fármaco es específica de la conformación . En un estudio de 2000 realizado por Cherian et al., se utilizaron disacáridos como la trehalosa para recubrir el núcleo antes de cargar la insulina en los núcleos recubiertos mediante adsorción . ^{[ 9 ]} Se utilizaron ratas albinas como sujetos de prueba para probar estas formulaciones de insulina en aquasomas, y se exploró la eficiencia de diferentes moléculas de recubrimiento de carbohidratos en el aquasoma. Se demostró que las partículas recubiertas con piridoxal-5-fosfato reducían los niveles de glucosa en sangre de manera más eficiente en comparación con las partículas recubiertas con trehalosa o celobiosa , lo que puede deberse a sus diferencias en la estabilidad estructural. ^{[ 9 ]} El uso de estas nanopartículas para la administración de insulina in vivo en conejos demostró que los aquasomas portadores de insulina mostraron una liberación más lenta y una actividad prolongada en comparación con la solución de insulina estándar. ^{[ 9 ]} De forma similar a su función de transportar hemoglobina, la capa de carbohidratos de los aquasomas podría ser responsable de la capacidad de proteger la insulina de la degradación cuando se inyecta por vía subcutánea, como en las ratas albinas estudiadas. También se demostró que los aquasomas liberan insulina de forma controlada, imitando la liberación típica de insulina del páncreas . ^{[ 9 ]}

Limitaciones

Un posible desafío de la administración de fármacos basada en aquasomas podría ser la toxicidad debido a la liberación repentina de fármacos si se absorben mal en la capa de carbohidratos. ^{[ 1 ]} Los aquasomas también pueden ser costosos de formular, particularmente debido a su síntesis paso a paso. Se necesita una atención cuidadosa durante la producción de aquasomas para ajustar el grosor de cada capa, y pueden ocurrir lixiviación y agregación durante el almacenamiento prolongado de los aquasomas. Un desafío fisiológico que presentan los aquasomas es que, al entrar en el torrente sanguíneo, pueden ser captados de forma inespecífica, lo que lleva a la opsonización y eliminación fagocítica por el sistema inmunitario. Para evitar esto, las superficies de los aquasomas pueden recubrirse con polietilenglicol (PEG) para bloquear la unión de opsoninas mediante impedimento estérico ; sin embargo, el efecto de la PEGilación en la liberación de fármacos de los aquasomas no se ha explorado lo suficiente como para permitir aplicaciones clínicas. ^{[ 1 ]} La degradación del polímero en diferentes entornos fisiológicos puede cambiar la estabilidad y la carga de fármacos de los aquasomas con el tiempo, ya que sus propiedades superficiales impactan directamente en la liberación del fármaco. Los aquasomas también pueden ser difíciles de escalar y preparar, ya que es difícil garantizar una calidad de formulación uniforme. Se necesita más investigación para demostrar tanto la eficacia como la seguridad de los aquasomas en el uso clínico. ^{[ 1 ]}

Futuro

Para avanzar en la investigación de los aquasomas, se requiere una mayor investigación sobre su liberación y focalización de fármacos in vivo . Aplicaciones como la administración de ditranol para el tratamiento de la psoriasis y la administración oral de bromelina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como el cáncer muestran resultados prometedores in vitro y ex vivo . Sin embargo, estas aplicaciones no se han explorado in vivo, lo que limita su uso clínico. Se han probado aplicaciones que utilizan aquasomas como transportadores de hemoglobina, vacunas e insulina in vivo en modelos animales pequeños como ratas, ratones y conejos, pero la literatura actual carece de pruebas in vivo en modelos animales más avanzados, lo que impide su uso como tratamientos para afecciones humanas. Los aquasomas son mecanismos prometedores de administración de fármacos debido a su capacidad para estabilizar y transportar una variedad de sustratos, permitiendo al mismo tiempo una liberación controlada del fármaco. Antes de ampliar las aplicaciones clínicas de los aquasomas, será necesario llenar la brecha existente en la literatura actual investigando más a fondo la eliminación inmunológica de los aquasomas, explorando modificaciones superficiales adicionales como la PEGilación y ampliando las pruebas de fármacos in vivo. ^{[ 1 ]}

Referencias

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